Riscul trombotic determinat de variantele ABO, F8 și VWF: un nou scor genetic predictiv validat într-o cohortă populațională suedeză

Un studiu de amploare realizat de Universitatea Lund a analizat asocierea dintre variațiile genetice din genele ABO, F8 și VWF și riscul de tromboembolism venos (TEV) într-o populație generală. Studiul a fost realizat pe un eșantion de aproape 29.000 de persoane din cohorta Malmö Diet and Cancer (MDC), folosind secvențierea exomică și metode statistice avansate. Autorii au identificat trei variante genetice comune cu semnificație funcțională și au propus un scor de risc genetic simplu, comparabil cu factorii trombofilici clasici.
Factorul de coagulare VIII (FVIII) și proteina purtătoare von Willebrand (VWF) joacă un rol crucial în hemostază și tromboză. Nivelurile crescute ale acestora sunt asociate cu un risc crescut de evenimente trombotice, iar nivelurile scăzute – cu riscul de hemoragie. De-a lungul timpului, studii emde asociere la nivelul întregului genom (GWAS) au arătat că variațiile genetice din ABO, F8 și VWF influențează atât nivelurile plasmatice ale acestor factori, cât și riscul de tromboembolism. Cu toate acestea, nu a existat un consens clar privind variantele cele mai relevante clinic.

Despre studiu

Studiul MDC a inclus 28.794 de persoane fără istoric de TEV la momentul inițial (1991–1996), urmărite până în 2018. În acest interval, 2584 participanți (9%) au dezvoltat un episod de TEV, la o vârstă medie de 73,7 ani.

Au fost analizate 27 de gene asociate cu niveluri plasmatice de FVIII și VWF în studii GWAS. Secvențierea exomică a fost efectuată de Regeneron Genetics Center, iar datele genetice au fost corelate cu incidența TEV folosind modele Cox ajustate pentru multiple variabile clinice (vârstă, sex, indice de masă corporală, fumat, consum de alcool, hipertensiune, trombofilii clasice etc.).

Pentru variațiile rare, s-a folosit o analiză de tip gene collapsing, iar pentru variațiile comune, s-au efectuat analize de asociere per variantă. A fost evaluată și existența dezechilibrelor de legătură între variantele genetice.

Rezultate

1. Analiza variantelor rare

Niciuna dintre variantele rare din cele 27 de gene nu a fost semnificativ asociată cu TEV după corecția Bonferroni. Cea mai puternică asociere, dar nesemnificativă statistic, a fost cu gena STAB2 (P = 0.01), în linie cu date anterioare.

2. Variante comune semnificative

Trei variante comune au fost asociate semnificativ cu TEV:

• rs8176719 în ABO: o inserție care determină grupul sangvin O; HR = 1.3 (IC95% 1.2–1.42; P < 10⁻⁹).
• rs1800291 în F8 (p.Asp1260Glu): asociere semnificativă atât la femei (HR = 1.2, P = 0.002), cât și la bărbați (HR = 1.3, P = 0.005).
• rs1063856 în VWF (p.Thr789Ala): HR = 1.1 (P = 0.0005).

Aceste variante sunt legate direct sau prin dezechilibru de legătură de alte variante raportate anterior în GWAS și sunt comune în toate populațiile etnice analizate în gnomAD.

3. Scorul genetic pe baza celor 3 variante

Un scor de risc cumulativ a fost creat adunând numărul de alele de risc ale celor 3 variante. Efectul a fost doză-dependent, cu o creștere clară a riscului de TEV odată cu numărul alelelor de risc:

• Pentru 5 alele de risc, HR = 2.8 (IC95% 1.7–4.7; P < 0.0001).
• Riscul crescut a fost observat și pentru TEV recurent (OR = 1.2 per alelă) și TEV prevalent (OR = 1.1 per alelă).
• AUC pentru acest scor: 0.55, comparabil cu FV Leiden (AUC = 0.54), dar mai mare decât alte trombofilii clasice (AUC = 0.50–0.51).

4. Compararea cu trombofiliile clasice

În această cohortă de vârstă mijlocie și înaintată:

• Efectul celor 3 variante a fost similar cu cel al mutației FV Leiden (rs6025).
• Scorul a fost superior rs1799963 (mutația G20210A în protrombina) și altor mutații rare (PROS1, PROC, SERPINC1).
• Variantelor rare nu li s-a asociat un risc suplimentar în această populație.

Concluzii

Acest studiu populațional arată că un scor genetic bazat pe 3 variante comune din genele ABO, F8 și VWF este un predictor semnificativ pentru riscul de tromboembolism venos, comparabil cu factorii trombofilici clasici.

Puncte forte:

• Dimensiune mare a eșantionului și durata lungă de urmărire.
• Diagnostice obiective și validare riguroasă a evenimentelor TEV.
• Examinare detaliată a variantelor exomice cu valoare funcțională.

Limitări:

• Lipsa replicării într-o cohortă independentă.
• Informații limitate despre tratamente anticoagulante.
• Relevanța mai mare posibilă la persoane mai tinere (risc familial mai crescut).

Implicații clinice:

• Scorul poate fi relevant în testarea trombofiliei, mai ales la pacienții din alte grupuri etnice unde FV Leiden este rar.
• Poate oferi o estimare suplimentară de risc, alături de factorii clinici și scorurile existente.

Acest studiu aduce dovezi solide că variațiile genetice comune care influențează nivelurile plasmatice ale FVIII și VWF sunt determinanți majori ai riscului trombotic, sugerând o cale clară spre integrarea acestui tip de scor genetic în medicina predictivă a bolilor trombotice.