Severitatea COVID-19 este legată de modificările metilării ADN-ului mitocondrial

Evoluția infecției cu SARS-CoV-2 variază considerabil între indivizi, de la forme asimptomatice până la boală severă și deces. Dovezile recente indică faptul că severitatea COVID-19 este determinată în principal de factori intrinseci ai gazdei, ceea ce subliniază necesitatea investigării răspunsurilor moleculare individuale. În acest context, identificarea factorilor genetici și epigenetici care influențează evoluția bolii este esențială pentru înțelegerea mecanismelor patogenice și pentru dezvoltarea unor strategii terapeutice țintite.
Mitocondriile joacă un rol central în metabolismul celular, semnalizare și moarte celulară, fiind responsabile de producerea adenozin trifosfatului prin fosforilare oxidativă. ADN-ul mitocondrial codifică subunități esențiale ale lanțului respirator, iar variațiile genetice sau epigenetice ale acestuia au fost asociate cu îmbătrânirea și cu susceptibilitatea pentru boli metabolice, cardiovasculare, neurodegenerative și infecțioase.

Virusurile ARN, inclusiv SARS-CoV-2, pot remodela peisajul epigenetic al celulelor gazdă pentru a perturba răspunsurile imune și a facilita evaziunea virală. Modificările epigenetice, în special metilarea ADN-ului, influențează stabilitatea genomică, expresia genică și homeostazia celulară. Deși metilarea ADN-ului nuclear este bine caracterizată, existența și relevanța funcțională a metilării ADN-ului mitocondrial rămân subiecte de dezbatere, însă datele emergente sugerează un rol biologic semnificativ.

Obiectivul studiului

Studiul publicat în Scientific Reports a urmărit identificarea unor tipare distincte de metilare a ADN-ului mitocondrial asociate severității COVID-19, comparând pacienți decedați, pacienți cu forme severe recuperați și indivizi sănătoși. Ipoteza centrală a fost că modificările epigenetice mitocondriale contribuie la disfuncția energetică și imună observată în formele severe ale bolii.

Metodologie

Populația studiată

Au fost analizate probe de sânge provenite de la pacienți cu COVID-19 sever decedați, pacienți cu COVID-19 sever recuperați și persoane sănătoase. Vârsta mediană a fost mai mare în grupul pacienților decedați comparativ cu celelalte grupuri, iar peste 60% dintre pacienți prezentau comorbidități, în special diabet zaharat de tip 2 și hipertensiune arterială.

Analiza metilării ADN-ului

Profilurile de metilare au fost obținute prin secvențiere cu bisulfit, fiind analizate 257 de gene mitocondriale și codificate nuclear. Au fost identificate regiuni diferențial metilate, clasificate ca hipometilate sau hipermetilate, și ulterior analizate din punct de vedere funcțional prin metode de ontologie genică și analiză de căi biologice.

Evaluarea dinamicii mitocondriale

Pentru a corela modificările epigenetice cu funcția mitocondrială, nivelurile serice ale proteinelor implicate în dinamica mitocondrială, precum DNM1L, TOMM20 și TOMM22, au fost măsurate prin tehnici imunologice.

Rezultate

Tipare de metilare diferențială

Analiza a evidențiat un număr comparabil de gene hipermetilate și hipometilate la pacienții cu COVID-19 sever comparativ cu martorii sănătoși. O proporție semnificativă a regiunilor diferențial metilate a fost localizată în regiuni intronice și promotori genici, sugerând un potențial impact asupra reglării transcripționale.

Pacienții decedați au prezentat un număr mai mare de gene cu metilare alterată comparativ cu pacienții recuperați, iar un subset de gene a fost specific asociat fie evoluției fatale, fie recuperării după forme severe de boală.

Căi biologice afectate

Analizele funcționale au indicat o îmbogățire semnificativă a genelor implicate în fosforilarea oxidativă, ciclul acidului citric, lanțul respirator mitocondrial și metabolismul energetic. Complexele I și IV ale lanțului respirator au fost printre cele mai afectate structuri, sugerând o disfuncție mitocondrială profundă în COVID-19 sever.

Dinamică mitocondrială

Nivelurile serice ale DNM1L, o proteină-cheie în fisiunea mitocondrială, au fost semnificativ crescute atât la pacienții decedați, cât și la cei recuperați, comparativ cu martorii sănătoși. De asemenea, proteinele TOMM20 și TOMM22, implicate în importul proteinelor mitocondriale, au fost crescute, sugerând alterări ale biogenezei și structurii mitocondriale.

Interpretare

Rezultatele indică faptul că infecția cu SARS-CoV-2 este asociată cu modificări epigenetice mitocondriale care pot perturba producerea de energie, homeostazia redox și răspunsurile imune. Metilarea aberantă a genelor implicate în fosforilarea oxidativă și transportul electronilor poate contribui la scăderea producției de adenozin trifosfat și la creșterea stresului oxidativ, fenomene descrise anterior în COVID-19 sever.

Asocierea dintre metilarea ADN-ului mitocondrial și proteinele implicate în dinamica mitocondrială sugerează o legătură între reglarea epigenetică și remodelarea structurală a mitocondriilor, cu potențiale consecințe asupra supraviețuirii celulare.

Limitări

Diferențele de vârstă dintre grupuri pot reprezenta un factor de confuzie, iar contextul pandemic a limitat posibilitatea de a separa efectele infecției virale de cele ale comorbidităților. Aceste aspecte impun prudență în interpretarea rezultatelor și necesită validare în cohorte mai largi și mai bine controlate.

Concluzii

Studiul oferă primele dovezi sistematice că metilarea ADN-ului mitocondrial este asociată cu severitatea COVID-19 și poate contribui la disfuncția mitocondrială observată în boală. Deși cercetarea se află într-un stadiu incipient, aceste rezultate deschid perspective pentru identificarea unor biomarkeri epigenetici ai progresiei bolii și pentru dezvoltarea unor noi ținte terapeutice orientate spre funcția mitocondrială.