Sindromul Winchester

Sindromul Winchester este un sindrom autosomal recesiv rar, ce determină osteoliză multicentrică.

Descris pentru prima dată în 1969, este caracterizat de osteoliză și osteopenie ce apar inițial la nivelul articulațiilor interfalangiene și metatarsofalangiene. Ulterior, osteoliza și osteopenia se generalizează și are loc afectarea oaselor carpiene și tarsiene, contracturi articulare severe și alte simptome precum:

• statură mică;
• opacități ale corneei;
• facies grosier;
• hipetrofie gingivală;
• hirsutism;
• zone de hiperpigmentație la nivelul pielii.

Nivelul de inteligență al pacientului este normal. Manifestările clinice specifice împreună cu examinările paraclinice pot deosebi afecțiunea de alte sindroame, punând diagnosticul clinic. [1][15]

Cauze și mecanism fiziopatologic

Sindromul Winchester este o boală genetică rară, transmisă autosomal recesiv. Cauzele moleculare ale modificărilor patologice sunt necunoscute. Inițial, patogenia acestui sindrom a fost pusă pe seama funcției anormale a fibroblastilor. [4][5] Dar ultimele studii arată faptul că acest sindrom este cauzat de mutații la nivelul genei MMP14. [2][15]

Sindromul Winchester se transmite pe cale autosomal recesivă și este cauzat de mutația genei MMP14, localizată pe cromozomul 14q11. 2. [5][6][15]

Aceasta generează o enzimă denumită matricea metalopeptidaza 14, ce se regăsește la suprafața multor tipuri de celule. MMP14 ajută la diviziunea componentelor matricei extracelulare, ce este cuprinsă într-o rețea de proteine și alte molecule ce formează spațiile intracelulare. Aceste modificări influențează funcția multor celule, precum accelerarea creșterii celulare, stimularea migrației celulare și angiogeneza.

MMP 14 activează o proteină denumită matricea metalopeptidaza 2, a cărei activitate este importantă pentru o varietate de funcții ale organismului, inclusiv pentru procesul de remodelare osoasă.
Mutațiile genei MMP14 modifică matricea metalopeptidaza 14 astfel încât o cantitate mai mică din enzimă e capabilă să ajungă la suprafața celulei. Din această cauză, nu există suficientă enzimă capabilă de a diviza componentele matricei extracelulare și de a activa matricea metalopeptidaza 2.

Este neclar cum deficitul acestei enzime determină semnele și simptomele sindromului Winchester. Este posibil ca o întrerupere a activării matricei metalopeptidaza 2 să creeze un dezechilibru între procesul de neoformare osoasă și distrugerea osului existent în timpul remodelarii osoase, cauzând o pierdere progresivă a țesutului osos.

Nu se cunoaște cum o cantitate redusă a matricei metalopeptidaza 14 duce la alte manifestări ale sindromului Winchester. [2][15]

Epidemiologie și istoricul bolii

La nivel mondial au fost raportate doar 12 cazuri de sindrom Winchester.
Acesta nu prezintă predispoziție rasială, însă se pare că este mai frecvent la sexul feminin, fiind descrise 9 cazuri la sexul feminin și doar 3 cazuri la sexul masculin.
Primele modificări ale sistemului osteoarticular pot să apară de obicei în primul an de viață, dar au fost raportate 2 cazuri când debutul a survenit la vârsta de 22 ani, respectiv 40 ani. [7]

Sindromul Winchester reprezintă una dintre tulburările osteolitice moștenite, caracterizată prin distrugerea și resorbția oaselor afectate, având drept consecințe diformități scheletale și afectarea funcționalității osoase. [8]

Oasele carpiene și tarsiene sunt cuprinse de o osteoporoză generalizată, contractură articulară progresivă cu statură mică, opacități corneene periferice și facies grosier ale cărei caracteristici sunt constante, ele putând fi observate chiar dacă tabloul clinic variază. Este prezentă și afectarea cutanată, poate cuprinde zone difuze de tegument îngroșat și întărit, porțiuni de tegument hiperpigmentat, cu zone de pilozitate excesivă dispuse liniar. De asemenea mai pot fi prezenți noduli subcutanați însoțiți de hipertrofie gingivală

În perioada perinatală evoluția copilului cu manifestări întârziate ale sindromului Winchester se desfășoară în condiții normale, însă în literatura de specialitate a fost descris un caz în care fontanela frontală s-a închis abia după împlinirea vârstei de 3 ani și un caz în care debutul erupției dinților de lapte a avut loc abia după vârsta de 12 luni. [5]

Semne și simptome

Conform studiilor de specialitate și cazurilor descrise în literatură, primele manifestări ale sindromului Winchester survin în primul an de viață. [4]

Inițial, apar modificări inflamatorii cu dureri articulare și mobilitate redusă ce ar sugera diagnosticul de artrita reumatoidă. De obicei, aceste manifestări sunt localizate la nivelul articulațiilor mici:

• interfalangene
• metacarpofalangene
• carpiene.

Simptomatologia este simetrică și prezentă bilateral. [4][9]

Afectarea articulară fiind principala caracteristică a acestui sindrom, ea poate fi prezentă simultan și la nivelul umărului, genunchiului și coloanei vertebrale. [6]
Durerea apare spontan la nivelul acestor articulații, uneori fiind exacerbată la palpare. Mâinile sunt deformate din cauza osteoporozei și osteolizei articulației radiocarpiene, metacarpienelor și falangelor. La flexia mâinii este vizibilă scurtarea încheieturii acesteia cu poziționarea degetelor în grifă.

La nivelul piciorului, osteoporoza metatarsienelor și a falangelor este însoțită de osteoliza oaselor tarsiene. Poate să apară scurtarea tarsului și metatarsului uneori cu poziționarea în equin a acestuia. [4][6][10]

Statura mică este de asemenea o caracteristică a pacienților ce suferă de sindrom Winchester. Apare ca o consecință a modificărilor degenerative și osteolitice ale corpilor vertebrali și oaselor lungi ale membrelor. La nivelul oaselor lungi este prezentă atrofia țesutului spongios și a corticalei osoase, câteodată are loc subțierea corticalei până la 1 mm. [7]
Sunt afectate de asemenea metafizele și epifizele acestor oase, metafizele fiind aplatizate, iar epifizele lărgite. [6]

O altă caracteristică a acestui sindrom este modificarea aspectului tegumentului de la nivelul feței, toracelui și membrelor. Acesta capătă o consistență dură și colorație maronie asociată cu hiperpigmentație și, uneori, hirsutism. Mai exact, aceste modificări pot fi localizate la nivelul scapulei, pe părțile laterale ale toracelui și membrelor. Sunt de formă ovală și au un diametru cuprins între 8 și 12 cm. [4][11]

Pacientul prezintă un facies grosier caracterizat prin :

• obraji plini;
• buze pline;
• gura mare;
• nas turtit, larg, scurt.

Opacitățile corneene sunt prezente de obicei la periferia corneei, afectează membrana Descemet și pot fi însoțite de glaucom. Afectarea corneei se agravează odată cu vârsta.
O altă caracteristică a sindromului Winchester este afectarea gingivală, prezentă la majoritatea pacienților. [4][11][12]

Diagnostic

Diagnostic clinic

La punerea diagnosticului de sindrom Winchester trebuie ținut cont de următoarele elemente:

• istoric familial de boli ereditare transmise autosomal recesiv;
• modificări articulare cu debut în jurul vârstei de 1 an, similare cu cele din artrita reumatoidă;
• afectare permanentă articulară asociată cu statură mică;
• aspect radiologic caracteristic cu osteoporoză generalizată;
• opacități corneene periferice;
• facies grosier;
• hipertrofie gingivală;
• tegument dur, hiperpigmentare și hipertricoză;
• examen histopatologic specific al leziunilor pielii.

Se utilizează criteriile Winter de diagnostic - modificările radiologice specifice asociate cu cel puțin 2 elemente dintre:

• statură mică;
• contractură articulară progresivă;
• opacități corneene;
• hiperpigmentație;
• hirsutism;
• hipertrofie gingivală;
• facies grosier. [13]

Diagnostic paraclinic

Investigații de laborator
Se determină:

• numărul de leucocite;
• numărul de eritrocite;
• VSH (rata de sedimentare a eritrocitelor);
• fosfataza alcalină;
• calciu;
• fosfatul seric;
• potasiu seric;
• glicemie;
• uree;
• factorul reumatoid.

Se face examenul urinei pentru a depista eventualele valori anormale ale oligozaharidelor și acidului para-amino-izobutiric. [3]

Investigații imagistice
Radiografia osoasă sugerează osteoporoză generalizată cu osteoliză progresivă la nivelul oaselor carpiene și tarsiene. Gravitatea leziunilor depinde de vârsta pacientului și de durata bolii.

Radiografia oaselor lungi arată subțierea corticalei cu deschiderea medularei și a metafizei. Epifizele se aplatizează, au o formă neregulată cu eroziuni vizibile pe suprafața lor. Aceste modificări duc la limitarea articulară totală sau parțială a umărului, genunchiului sau a altor articulații.
La nivelul mâinilor se observă osteoporoza falangelor și oaselor metacarpiene cu leziuni vizibile ale articulațiilor interfalangene și metacarpofalangene. [6][4][11]

Examen histopatologic
În cazul biopsiilor de piele si gingie prelevate de la copiii cu vârstă între 8 și 9, 5 ani au fost prezente următoarele caracteristici:

• epiderm normal, fără modificări atrofice;
• cantitate crescută de melanină doar la nivelul stratului bazal;
• dermul straturilor papilar, subpapilar și medial prezintă un infiltrat inflamator cu aspecte ale unei infecții cronice;
• fibre de colagen fără modificări patologice, fibre elastice prezente în număr mare;
• proliferare fibroblastică difuză prezentă sub țesutul subcutanat. [14][15]

Diagnosticul diferențial se face cu:

• boala Farber;
• sindromul Scheie;
• artrita reumatoidă juvenilă (Boala Still);
• osteoliza multicentrică idiopatică;
• fibromatoza hialină juvenilă.

O rată crescută a vitezei de sedimentare a eritrocitelor, factorul reumatoid pozitiv, prezența nodulilor și inflamația periarticulară diferențiază artrita reumatoidă de sindromul Winchester.
Osteoliza multicentrică idiopatică este precedată de cele mai multe ori de un traumatism și apare ca o manifestare a unei angiomatoze hemoragice. [16]

Fibromatoza hialină juvenilă se manifestă prin prezența unor multiple tumori la nivelul feței, urechilor și gâtului, ceea ce o diferențiază de sindromul Winchester. [17]
Testele de screening pentru a exclude mucopolizaharidozele sunt de asemenea utile.

Pentru a stabili diagnosticul final este nevoie de un consult multidisciplinar.

Tratament

Modalitățile terapeutice pentru sindromul Winchester sunt limitate, se practică fizioterapia și la anumiți pacienți chiar tratament ortopedic.
Se administrează medicație simptomatică.

Complicații

• Osteoporoza, incluzând osteoliza oaselor carpiene și tarsiene, poate cauza modificări distructive ale articulației pumnului și mâinii, precum și ale articulației tarsului și piciorului.
• Osteoporoza corpilor vertebrali poate cauza fracturi ale coloanei vertebrale.
• Leziunile apărute la nivelul articulației coxofemurale și genunchiului pot determina afectarea mișcării membrului inferior.
• Slăbirea vederii apare ca o consecință a afectării oculare. [4][5]

Prognostic

Boala are o evoluție progresivă cu afectarea sistemului osteoarticular, a vederii și cu modificări la nivelul țesutului cutanat.