Structura genetică a Haemophilus influenzae și potențialul unui vaccin universal

Un amplu studiu genomic publicat pe 31 octombrie 2025 în Nature Microbiology de o echipă internațională condusă de Neil MacAlasdair, Anna K. Pöntinen și colaboratori de la Universitatea Oxford, Institutul Wellcome Sanger, Mahidol–Oxford Tropical Medicine Research Unit și alte instituții, a analizat structura genetică a bacteriei Haemophilus influenzae la scară locală și globală. Studiul, care a implicat secvențierea completă a 4.474 de izolate bacteriene provenite dintr-o cohortă pediatrică din nord-vestul Thailandei și integrarea acestora cu 5.976 de genomi publicați anterior, oferă cea mai extinsă imagine de până acum asupra diversității și dinamicii evolutive a acestui agent patogen.

Context

Haemophilus influenzae este un agent patogen oportunist care colonizează în mod natural nazofaringele uman, de unde poate migra către urechea medie, sinusuri sau plămâni, producând boli precum otita medie acută, sinuzita, conjunctivita și pneumonia. La nivel mondial, otita medie reprezintă una dintre principalele cauze de prescripție antibiotică la copii, cu peste 700 de milioane de cazuri anual.
Introducerea vaccinului conjugat împotriva H. influenzae tip b (Hib) la sfârșitul anilor 1980 a redus semnificativ incidența formelor invazive cauzate de acest serotip, dar nu a oferit protecție împotriva celorlalte serotipuri sau a tulpinilor neîncapsulate, denumite non-typeable Haemophilus influenzae (NTHi). Aceste tulpini NTHi rămân cauze importante de infecții respiratorii și de boală invazivă, în special în țările cu venituri mici și medii, unde colonizarea nazofaringiană este frecventă, iar rezistența antimicrobiană este în creștere.

Până în prezent, studiile genomice privind H. influenzae au fost limitate la colecții mici de izolate, provenind în special din țări cu venituri ridicate, și s-au concentrat mai ales pe cazuri de boală invazivă. Din acest motiv, structura genetică populațională și mecanismele evolutive ale speciei rămâneau insuficient înțelese, în special în regiuni endemice și în populații nevaccinate.

Despre studiul actual

Cercetătorii au derulat un studiu longitudinal pe o cohortă pediatrică din tabăra Maela, situată la granița dintre Thailanda și Myanmar, o zonă dens populată unde vaccinul Hib nu fusese introdus. Din această populație, au fost colectate 4.474 de izolate de H. influenzae provenite atât din cazuri de purtători sănătoși, cât și din cazuri de pneumonie.

Analizele au arătat că, în ciuda lipsei vaccinării, serotipul b a fost rar întâlnit, în timp ce 92,4% dintre izolate au fost NTHi. Majoritatea tulpinilor multirezistente la antibiotice (MDR) aparțineau acestor NTHi. Ulterior, echipa a integrat aceste date cu alte 5.976 de genomi disponibili public, obținând un total de 9.849 de genomi analizați — cea mai mare bază de date globală pentru această specie.

Analizele genomice comparative au evidențiat:

• o structură populațională extrem de amestecată („highly admixed”), fără linii genetice distincte predominante regional;

• o diversitate nucleotidică scăzută în genomul de bază;

• dovezi extinse de selecție negativă pervazivă, ceea ce sugerează o presiune evolutivă constantă împotriva variației funcționale.

De asemenea, s-a observat o rată ridicată de recombinare genetică între tulpini, ceea ce favorizează amestecul frecvent de gene între populații geografice îndepărtate. Analiza filogenetică nu a identificat un semnal geografic clar, demonstrând că tulpini apropiate genetic pot proveni din regiuni complet diferite ale lumii, confirmând circulația intercontinentală frecventă a bacteriei.

Rezultate

Rezultatele au oferit perspective noi asupra epidemiologiei și evoluției bacteriei:

• În cohorta din Maela, H. influenzae tip b a fost rar, în timp ce NTHi au dominat colonizarea și infecțiile respiratorii, similar studiilor post-vaccinare din Europa, Africa și Asia.

• Liniile bacteriene multirezistente au fost în principal NTHi și au prezentat o distribuție globală (55–65% din izolatele acestor linii proveneau din mai multe țări).

• Structura populațională a H. influenzae s-a dovedit aproape panmictică, fără linii evolutive stabile — spre deosebire de alte bacterii respiratorii, precum Streptococcus pneumoniae sau Neisseria meningitidis, care prezintă linii genetice bine delimitate.

• Nivelul scăzut de diversitate genetică al genomului de bază, combinat cu o selecție negativă intensă și recombinare frecventă, explică dificultățile anterioare în clasificarea filogenetică a acestei specii.

• Această dinamică sugerează că evenimentele de adaptare patogenică sau de apariție a rezistenței antimicrobiene pot fi rapid diseminate la nivel global, necesitând o perspectivă integrată în supravegherea epidemiologică.

Pe baza acestor observații, autorii subliniază necesitatea includerii H. influenzae în programele de monitorizare globală a rezistenței antimicrobiene (AMR), nu doar pentru izolatele sanguine, ci și pentru cele respiratorii, pentru a evalua corect prevalența determinanților AMR în cazurile de pneumonie și otită medie.

În ceea ce privește implicațiile pentru vaccinare, rezultatele sugerează că, având în vedere nivelul redus de diversitate genetică al genomului de bază și amestecul extins între tulpini, o strategie de vaccinare universală împotriva H. influenzae ar putea fi fezabilă și eficientă. Selecția negativă extinsă ar putea limita apariția rapidă a variantelor de evadare imună, așa cum se observă frecvent la S. pneumoniae.

Autorii menționează că antigenele de suprafață conservate – precum PilA, proteina E, proteina D, proteina P5 sau UspA2 – sunt în prezent explorate ca posibili candidați pentru un vaccin proteic universal, ceea ce ar putea permite în viitor eradicarea bolilor invazive cauzate de H. influenzae.

Concluzii

Acest studiu, prin amploarea sa genomică și abordarea integrativă, redefinește înțelegerea biologiei populaționale a Haemophilus influenzae. Rezultatele indică faptul că:

• NTHi reprezintă principala cauză a infecțiilor respiratorii și a formelor invazive în populațiile nevaccinate;

• structura genetică globală a bacteriei este extrem de omogenă și dinamică;

• recombinarea extensivă permite diseminarea globală a adaptărilor, inclusiv a rezistenței antimicrobiene;

• strategii de vaccinare universală ar putea fi realizabile datorită uniformității genetice și selecției negative extinse.

Prin urmare, autorii recomandă consolidarea supravegherii genomice globale a H. influenzae, integrarea acesteia în programele de monitorizare AMR și accelerarea dezvoltării unui vaccin universal care să vizeze toate serotipurile, inclusiv tulpinile neîncapsulate.