Tratamentul împotriva HIV a fost asociat cu riscul de osteoartrită precoce a genunchiului

Osteoartrita este o cauză majoră de dizabilitate, fiind alimentată de procese inflamatorii și de senescența condrocitelor. Odată cu extinderea tratamentelor antiretrovirale, persoanele care trăiesc cu HIV au o speranță de viață mai mare, dar se confruntă cu un risc crescut de comorbidități cronice. Există controverse privind prevalența osteoartritei la această populație, dar studiile recente sugerează că regimurile cu inhibitori de protează ar putea accelera deteriorarea cartilajului.

Context și obiective

Inhibitorii de protează, printre care lopinavir, sunt esențiali în terapiile HIV, dar sunt asociați cu afectarea metabolismului osos și inducerea senescenței celulare. Zmpste24, o metaloprotează implicată în maturarea proteinei Lamin A, are un rol central în stabilitatea nucleară și reglarea senescenței. Studiul publicat în jurnalul Bone Research a investigat dacă regimurile ce includ lopinavir accelerează progresia osteoartritei prin inhibarea Zmpste24 și a elucidat mecanismele moleculare implicate.

Metodologie

Autorii au realizat:

• Un studiu retrospectiv pe 151 pacienți cu HIV din Shanghai, comparând utilizatorii de lopinavir/ritonavir cu cei fără PI.
• Experimente in vitro pe condrocite tratate cu lopinavir, evaluând expresia genelor de anabolism și catabolism al cartilajului.
• Modele animale de osteoartrită indusă chirurgical la șoareci, cu administrare de lopinavir/ritonavir.
• Analize de expresie a Zmpste24 și studii de interacțiune proteică între Lamin A, Usp7 și Mdm2.

Rezultate principale

Asocierea clinică între utilizarea lopinavir și simptomele precoce de osteoartrită

Pacienții care au utilizat lopinavir/ritonavir au prezentat scoruri semnificativ mai mici la toate subscalele KOOS (durere, activități zilnice, calitate a vieții). Diferențele au fost mai pronunțate la pacienții peste 45 ani. Radiologic, prevalența osteoartritei a fost de 25,6% în grupul PI (inhibitori de protează) vs 8,2% în grupul non-PI.

Efectele lopinavir asupra condrocitelor

Lopinavir a redus cu 85–90% expresia Col2a1 și Sox9, gene esențiale pentru sinteza matricei cartilaginoase, și a crescut de trei ori nivelul Mmp13, marker de degradare. În culturi tridimensionale, lopinavir a indus degenerarea matricei și a accelerat senescența, confirmată prin creșterea expresiei p16INK4a și p21 și acumularea de celule SA-β-gal pozitive.

Rezultate in vivo

La șoarecii supuși cu osteoartrită indusă chirurgical, lopinavir/ritonavir a agravat eroziunea cartilajului, inflamația sinovială și formarea osteofitelor. Proporția celulelor pozitive pentru Sox9 a scăzut de la 36% la 18%, în timp ce p21 a crescut de la 32% la 60%.

Zmpste24 ca mediator central

Lopinavir a inhibat activitatea Zmpste24, afectând maturarea Lamin A și stabilitatea membranei nucleare. În condiții inflamatorii și senescente, expresia Zmpste24 a scăzut cu 50%. Șoarecii Zmpste24-/- au prezentat degenerare accentuată a cartilajului și densitate osoasă scăzută. În absența Zmpste24, lopinavir nu a agravat suplimentar deteriorarea, confirmând dependența efectelor de inhibiția Zmpste24.

Mecanismul molecular Usp7/Mdm2/p53

Deficitul Zmpste24 a perturbat interacțiunea Usp7-Mdm2, ducând la creșterea ubiquitinării și degradării Mdm2 și activarea cascadei p53. Supraexpresia Mdm2 a contracarat efectele lopinavir asupra senescenței celulare, însă are potențial oncogen. În schimb, supraexpresia Zmpste24 a restaurat Lamin A, a scăzut markerii de senescență și a redus progresia osteoartritei.

Implicații clinice

Rezultatele sugerează că regimurile cu lopinavir accelerează osteoartrita genunchiului, în special la pacienții vârstnici cu HIV. Mecanismul implică inhibarea Zmpste24, destabilizarea Lamin A și activarea p53. Pacienții cu risc crescut de osteoartrită ar trebui să fie evaluați cu atenție înainte de inițierea tratamentului cu inhibitori de protează, iar alternative terapeutice să fie luate în considerare.

Concluzii

Studiul demonstrează că lopinavir accelerează senescența și degenerarea condrocitelor prin inhibiția Zmpste24 și activarea cascadei Usp7/Mdm2/p53. Supraexpresia Zmpste24 reprezintă o potențială strategie protectivă împotriva osteoartritei asociate HIV. Aceste date deschid perspective pentru personalizarea terapiilor antiretrovirale la pacienții cu risc de comorbidități osteo-articulare.