Trombocitopenia indusă de heparină

Trombocitopenia indusă de heparină (TIH) reprezintă un fenomen care apare după expunerea la heparină, cu frecvență redusă, indiferent de doza administrată, orarul de aministrare sau de modalitatea de administrare (1).
Cauza principală este formarea de anticorpi anti-FP4 (factor plachetar 4) legat de heparină, care va conduce la activarea trombocitelor și la formarea de tromboze la nivel arterial și venos. Rata de mortalitate este mai mică de 2% cu intervenție promptă și recunoaștere timpurie (1).

Forme principale

1. Trombocitopenia indusă de heparină I

Apare o moderată scădere a numărului de trombocite (de obicei numărul nu scade sub 100.000/µL, apare în primele 48 de ore de la inițierea administrării, iar numărul de trombocite revine la normal cu administrare continuă de heparină. Cauza principală este reprezentată de un efect direct al heparinei pe trombocite, rezultând o agregare de natură non-imună a acestora. Nu este o formă semnificativă din punct de vedere clinic și nu este asociată cu apariția trombozelor. Administrarea de heparină poate fi continuată.

2. Trombocitopenia indusă de heparină II

Cauza este reprezentată de formarea de anticorpi anti-FP4 complexat cu heparină; apar tromboze și trombocitopenie, iar heparina trebuie eliminată și înlocuită cu un anticoagulant non-heparinic.

În cazuri rare, există forme auto-imune de trombocitopenie indusă de heparină, atunci când există anticorpi care activează trombocitele în absența heparinei. De obicei, acestea pot fi:

• cu debut tardiv - atunci când apar sau se agravează după oprirea administrării de heparină
• forme refractare - persistente peste o săptămână deși administrarea de heparină a fost oprită
• forme spontane - în absența expunerii recente la heparină, în cazul infecțiilor recente sau supunerii unor intervenții chirurgicale majore
• forme severe de trombocitopenie indusă de heparină - cu scăderea numărului de trombocite sub 20.000/ µL și coagulopatie intravasculară diseminată (CID) (1)
  

Patogeneză

Față de alte medicamente care pot induce formarea de anticorpi antiplachetari și trombocitopenie, trombocitopenia indusă de heparină prezintă un răspuns imun atipic. Anticorpii de tip IgG se formează rapid, în câteva zile și nu există un răspuns imun primar soldat cu formarea inițială de anticorpi de tip IgM. Aceștia dispar în timp, dar acest lucru nu înseamnă că heparina poate fi refolosită. Nu apare întotdeauna memorie imunologică (1).

Anticorpii sunt direcționați împotriva FP4 complexat cu heparină. Această legare a heparinei de FP4 va conduce la apariția unor schimbări în structura acestuia, care îi vor conferi calitatea de neoantigen. De obicei, acești anticorpi vor cauza simptome doar când heparina este prezentă. Pentru formarea acestora este necesară o expunere la heparină de cel puțin 4 zile. Pot fi de tip IgG, IgA, IgM, dar patogenici sunt doar cei de tip IgG, pentru că receptorul Fc de la suprafața trombocitelor recunoaște doar această formă de anticorp (1), (2).

Uneori, la aproximativ 3-8% din populația generală, sunt prezenți anticorpi care reacționează la FP4 legat de heparină, în mod natural. Apariția acestor anticorpi este indusă atunci când FP4 se leagă de polizaharidele de pe suprafața bacteriilor, creând un neoantigen care seamănă cu FP4 legat de heparină. Această preexpunere ar fi responsabilă de apariția rapidă a TIH (24-48 de ore) după administrarea de heparină la anumiți pacienți (1).

FP4 este stocat în mod normal în trombocite, la nivelul granulelor alfa. Activarea trombocitelor va conduce la eliberarea FP4. Se va lega de heparină și o va neutraliza, dar și de alte molecule heparin-like de pe suprafața celulor endoteliale (proteoglicani endogeni- heparan sulfat, condroitin sulfat). Complexele FP4-heparină se formează și la nivelul suprafeței plachetare (1).

Anticorpii din trombocitopenia indusă de heparină se leagă de complexele FP4-heparină de pe suprafața plachetară sau de FP4 atașat la glicozaminoglicanii de pe suprafața plachetelor (sunt molecule care seamănă cu heparina). Ulterior, regiunea lor Fc este capturată de receptorii Fc de pe suprafața trombocitelor, precum și de GP 1b/9, creându-se astfel o buclă de feedback pozitiv de activare plachetară. Astfel, va fi stimulată eliberarea de FP4 adițional, creându-se mai mult substrat antigenic pentru sinteza de anticorpi (1).

Macrofagele sistemului reticulo-endotelial (SRE- splină, ficat, măduva osoasă) vor elimina din circulație plachtele acoperite de anticorpii de tip IgG, proces similar altor medicamente care pot induce trombocitopenie. Alte cauze responsabile de trombocitopenia din TIH pot fi și consumul la nivel local în tromboze (la nivelul trombilor) dar și apariția CID (coagulopatie de consum) (1).

Spre deosebire de alte medicamente care pot induce trombocitopenie, TIH este asociată cu apariția trombozelor la nivel arterial și venos, din cauza activării plachetare, care va conduce la (1):

• Eliberarea de substanțe procoagulante
• Activarea endotelială/leziune endotelială - anticorpii se leagă de heparan-sulfatul de pe suprafața celulelor endoteliului vascular și apare expresia amplificată de factor tisular, care va conduce în final la generare de cantități mari de trombină
• Eliberarea adițională a moleculelor de adeziune din celulele endoteliale
• Reducerea generării de proteină C

Factori de risc

De obicei, trombocitopenia indusă de heparină apare la 5-14 zile după inițierea administrării de heparină. În anumite situații poate să apară mai devreme, dacă pacientul a primit heparină în ultimele 3 luni. Numărul de trombocite rar scade sub 100.000/ µL, dar o scădere cu 50% din numărul inițial, chiar dacă nu sub 150.000/ µL, trebuie să ridice suspiciunea de trombocitopenie indusă de heparină (1), (2).

Riscul este mai mare la cei supuși unor intervenții chirurgicale majore și la femei. Apare mai frecvent în cazul utilizării heparinei nefracționate (HNF), comparativ cu heparinele cu greutate moleculară mică (HGMM). Trombozele venoase (tromboza venoasă profundă, tromboembolismul pulmonar) sunt mai frecvente decât cele la nivel arterial (accident vascular cerebral, infarct miocardic acut). Rar, trombii localizați la nivelul aortei distale sau la nivelul arterelor iliace pot cauza ischemii periferice ale membrelor inferioare (durere, paloare, parestezii, tegumente reci, incapacitate de utilizare a membrului respectiv) (2), (3).

Semne și simptome

În 85-90% din cazuri apare trombocitopenie, dar rar sub 20.000/ µL; 5% dintre cazuri nu prezintă trombocitopenie (număr de plachete sub 150.000/ µL), dar prezintă o scădere cu 50% din numărul inițial de trombocite (1), (2).
Hemoragiile reprezintă o manifestare atipică, mai rară, în principal la nivel gastrointestinal sau la nivelul sistemului nervos central (1).

Rezoluția fenomenului după oprirea administrării de heparină are loc în majoritatea cazurilor în 7 zile. Dacă numărul plachetelor nu începe să crească în 3 zile, trebuie investigate cauze adiționale care contribuie la persistența acestor anomalii (1), (2).

Trombozele sunt în 50% din cazuri situate în sistemul venos și reprezintă chiar evenimentele primare. Se recomandă efectuarea ecografiei Doppler la nivelul membrelor inferioare chiar și atunci când pacientul nu prezintă simptomele clasice precum durere, tumefacție, tegumente eritemato-violacee și calde (1).

Suspiciunea de trombocitopenie indusă de heparină se ridică pe baza următoarelor aspecte (1), (2):

• Trombocitopenie - număr de trombocite sub 150.000/ µL
• Scăderea cu 50% a numărului inițial de trombocite, chiar dacă nu există trombocitopenie
• Tromboze la nivel venos/arterial
• Leziuni necrotice la nivelul zonei de administrare
• Reacții sistemice acute - febră, frison, tahicardie, dispnee, după administrarea de heparină intravenos

De multe ori, trombocitopenia precede instalarea TIH în tot ansamblul său de manifestări.

Diagnostic

Inițial se poate vorbi doar despre un diagnostic prezumtiv, bazat pe aspecte clinice, pentru că evidențierea anticorpilor anti-FP4 complexat cu heparină din sânge durează câteva zile. Pot fi utile analizele de laborator disponibile mai rapid, precum hemograma completă, coagulograma, etc. Diagnosticul se infirmă/confirmă atunci când există rezultatele definitive ale testelor pentru evidențierea anticorpilor specifici (2).

American Society of Hematology (ASH) recomandă utilizarea testului 4Ts care generează un scor pe baza căruia se identifică riscul de trombocitopenie indusă de heparină în context personalizat, luând în considerare (1), (4):

• Gradul trombocitopeniei
• Momentul apariției trombocitopeniei în concordanță cu administrarea heparinei
• Prezența trombozelor/altor sechele
• Probabilitatea existenței altor cauze de trombocitopenie

Diagnostic diferențial

În diagnosticul diferențial intră (5):

• Stările septice
• CID
• Sindromul hemolitic-uremic
• Trombocitopenia imună
• Splenomegalia (cu sechestrare plachetară)
• Purpura trombotica trombocitopenică
• Reacții transfuzionale

Tratament

Prima etapă este reprezentată de oprirea administrării de heparină. Se va introduce o variantă alternativă de anticoagulant non-heparinic, având în vedere riscul trombotic existent - inhibitori direcți ai trombinei precum argatroban, lepirudin, bivalirudin. Alegerea se va ajusta la contextul pacientului, luând în considerare comorbiditățile acestuia (6).

Nu se administrează transfuzii de trombocite. Nu este recomandată administrarea de warfarină sau acenocumarol (anticoagulante anti-vitamină K) până nu se normalizează numărul de plachete. La pacienții cu trombocitopenie indusă de heparină s-a evidențiat faptul că se generează cantități mari de trombină, care conduc spre consumul proteinei C (glicoproteină sintetizată la nivel hepatic, printr-un mecanism dependent de vitamina K, cu rol în prevenția trombozelor). Administrarea de warfarină/acenocumarol, fără administrarea unui anticoagulant parenteral inhibitor direct al trombinei, va spori deficitul de proteină C, fiind antagonist de vitamina K, conducând spre apariția necrozei la nivel epidermic și dermic. Pentru a evita această problemă, se administrează un inhibitor direct al trombinei sau fondaparinux. Dacă totuși se decide administrarea, este recomandată și administrarea de vitamină K pentru corecția și normalizarea INR.

Evaluarea trombozelor venoase profunde se va realiza cu ajutorul ecografiei Doppler chiar și atunci când nu sunt prezente semnele și simptomele clasice (2).