Purpura trombotica trombocitopenica

Purpura trombocitopenica trombotica sau sindromul Moschowitz este o afectiune rara a sistemului de coagulare a singelui care determina tromboze microscopice extensive in vasele de singe din intreg corpul-microangiopatie trombotica.

Cele mai multe cazuri de boala apar prin inhibitia enzimei ADAMTS13, o metaloproteaza responsabila de clivarea multimerilor mari de factor von Willebrand in unitati mai mici.

O forma rara a conditiei este mostenita genetic ca disfunctie a enzimei. Daca multimerii mari de factor von Willebrand persista, exista tendinta de coagulare crescuta. Celulele rosii, la trecerea prin cheagurile microscopice, sufera stres mecanic, lezindu-si membranele si conducind la hemoliza intravasculara si formarea de schistocite. Fluxul de singe redus prin tromboza si leziunea celulara determina injurie ischemica a organelor.

Clasic, purpura trombocitopenica trombotica este indicata in cele mai multe cazuri de simptome neurologice cum sunt halucinatiile, comportament bizar, status mental alterat, atacuri cerebrale si cefalee, insuficienta renala, febra, trombocitopenie care conduce la purpura sau echimoze si anemie hemolitica, icter. Datorita mortalitatii ridicate a bolii netratate, diagnosticul prezumtiv se pune chiar si in prezenta anemiei hemolitice si a trombocitopeniei unice, iar terapia este initiata.

Terapia este astazi bazata pe plasmafereza pentru a reduce anticorpii circulanti impotriva ADAMTS13 si reincarcarea singelui cu enzima. Plasmafereza reprezinta o transfuzie de schimb prin inlaturarea plasmei pacientului prin afereza si reinlocuirea cu plasma donata-proaspata congelata sau criosupernatant. Procedura trebuie repetata zilnic pentru a elimina inhibitorul si a diminua simptomele. Daca fereza nu este disponibila, se poate infuza plasma congelata proaspata. Plasmafereza trebuie continuata pina la 1-8 saptamini pina la normalizarea hemoglobinei.

Desi pacientii suferinzi de purpura trombocitopenica trombotica pot fi foarte bolnavi, cu insuficienta multipla de organ cu ischemie miocardica, insuficienta renala si simptome neurologice, recuperarea poate fi completa dupa citeva saptamini de tratament in absenta unui infarct miocardic, atac cerebral sau hemoragie cerebrala.

Rata mortalitatii este de aproximativ 95% pentru cazurile netratate, dar prognosticul este rezonabil, favorabil pentru pacientii cu forma idiopatica a bolii diagnosticata si tratata precoce prin plasmafereza. Aproximativ o treime dintre pacientii care experimenteaza un episod de purpura vor suferi o recadere in urmaturii 10 ani de la primul atac. Forma secundara a bolii are un prognostic intunecat cu mortalitate mare in ciuda tratamentului.

Patogenie si cauze

Purpura trombocitopenica trombotica este cauzata de agregarea spontana a plachetelor si activarea coagularii in vasele mici de singe. Plachetele sunt consumate in procesul de coagulare si leaga fibrina, produs final al caii de coagulare. Aceste complexe plachete-fibrina formeaza microtrombi care circula in vasculatura si determina ruperea celulelor rosii cu hemoliza.

Exista doua forme de purpura trombotica trombocitopenica: idiopatica si secundara. Un caz special este forma ereditara de deficienta a enzimei ADAMSTS13 cunoscuta drept sindromul Upshaw-Schulman.

Purpura trombocitopenica trombotica poate afecta orice sistem si organ, dar afectarea singelui periferic, a sistemului nervos central si a rinichilor determina manifestari clinice. Leziunile histologice clasice sunt trombii mici din microvasculatura organelor. Acesti trombi constau predominant din plachete cu fibrina putina si celule rosii fata de trombii secundari coagularii intravasculare. Cauza finala a bolii este necunoscuta.

Forma idiopatica

Aceasta a fost recent asociata cu inhibitia enzimei ADAMTS13 de catre anticorpi. Enzima este o metaloproteaza responsabila de clivarea multimerilor mari de factor von Willebrand in unitati mai mici. Fara o clivare adecvata a factorului, moleculele mari sunt predispuse la coagulare.

Forma secundara

Este diagnosticata cind pacientul mentioneaza caracteristici asociate cu purpura. Cuprinde aproximativ 40% dintre toate cazurile de boala.

Factorii predispozanti sunt:

• cancerul, transplantul de maduva osoasa
• sarcina, medicatia cu quinina, ticlopidina, clopidrogel
• ciclosporina, mitomicina, tacrolimus, interferon-alfa
• infectia HIV.

Mecanismul acestei forme secundare este inca neinteles, iar activitatea enzimei nu este atit de scazuta precum in forma idiopatica.

Sindromul Upshaw-Schulman

Este o forma ereditara de purpura trombocitopenica trombotica datorata mostenirii unei deficiente a enzimei ADAMTS13 prin mutatie. 10% dintre cazurile de boala sunt atribuite acestui sindrom.

Semne si simptome

Pacientii cu purpura trombocitopenica trombotica raporteaza tipic debut acut sau subacut al simptomelor asociate disfunctiei neurologice, anemiei sau trombocitopeniei. Manifestarile neurologice cuprind alterarea statusului mental, convulsii, hemiplegie, parestezii, tulburari vizuale si afazie. Fatigabilitatea poate acompania anemia. Hemoragia severa prin trombocitopenie este neobisnuita desi petesiile sunt comune. Febra apare la 50% dintre pacienti.
Pacientul poate observa urina inchisa la culoare din cauza anemiei hemolitice. Datorita zonelor mici de ischemie produse de catre cheaguri in microvasculatura, simptomele pot fi difuze si fluctuante, incluzind clasicele echimoze, confuzie sau cefalee, dar si greata si varsaturi prin ischemia tractului gastrointestinal sau prin afectarea sistemului nervos. Se descrie si durere precordiala prin ischemie cardiaca, convulsii, durere musculara si articulara.

Evolutia bolii

Netratata, boala are o mortalitate de 90%. Cu schimb de plasma rata de mortalitate este redusa la 10-20%. Morbiditatile acute includ evenimentele ischemice cum sunt atacul cerebral, infarctul miocardic, aritmia, hemoragiile si azotemia. In general supravietuitorii nu au sechele pe termen lung, cu exceptia deficitelor neurologice reziduale la o minoritate. Recaderile sunt frecvente aparind la 13-36% dintre pacienti.

Diagnostic

Studii de laborator:

• hemoleucograma poate arata leucocite relativ crescute sau normale
• hemoglobina este moderat scazuta
• numarul plachetelor variaza de la 20.000-50.000 /microL
• se detecteaza schistocitoza periferica moderata, precoce in evolutia bolii schistocitele pot sa nu fie observate
• timpul de protrombina si tromboplastina partial activata sunt normale sau usor ridicate
• D-dimerii indica fibrinoliza si activare trombinica
• fibrinogenul este normal sau ridicat
• aceste teste sunt utile pentru a diferentia purpura trombocitopenica de coagularea intravasculara
• evaluarea renala prin creatinina
• lactic dehidrogenaza si bilirubina indica gradul de hemoliza
• testul Coombs direct determina prezenta anticorpilor si a celulelor rosii
• activitatea de clivare a factorului von Willebrand-a enzimei ADAMTS13 ajuta diagnosticul.

Studii imagistice: acestea nu sunt de ajutor in evaluarea bolii, daca se suspecteaza un atac cerebral se indica rezonanta magnetica sau computer tomograf pentru a exclude un infarct sau hemoragie.

Diagnosticul diferential se face cu urmatoarele afectiuni: coagularea diseminata intravasculara, hipertensiunea maligna, purpura trombocitopenica imuna.

Tratament

Terapia de electie este plasmafereza cu plasma proaspata congelata. Reinlocuirea cu solutie salina normala si albumina nu este indicata. Cind plasmafereza nu este imediat disponibila infuzia simpla de plasma poate fi efectuata pina la transferul intr-o unitate performanta. De obicei se efectueaza cel putin 5 plasmafereze in primele 10 zile. Procedura este bine tolerata, desi unii pacienti pot suferi hipotensiune si reactii alergice.

Criteriile de raspuns complet la plasmafereza cuprind:

• disparitia simptomelor neurologice
• normalizarea hemoglobinei, a numarului de plachete, LDH si a bilirubinei
• normalizarea creatininei.

Alte terapii:
Corticosteroizii sunt administrati la acesti pacienti. Folosirea aspirinei si a dipiridamolului nu mai este indicata astazi. Acestia sunt eficienti in cazurile usoare si ca adjuvanti cind plasmafereza esueaza. Combinatia de prednison si azatioprina este utila la pacientii cu recaderi datorita efectelor pe multimeri si anticorpi.

Vincristina si alcaloizii de vinca
Sunt folositi ca chimioterapie si sunt utile la pacientii refractari. Sunt utili in cazurile refractare, dar efectele acestor interventii medicamentoase nu sunt impresionante, mai ales cind plasmafereza esueaza. Nu sunt in general recomandati. Transfuzia de plachete trebuie evitata daca nu este prezenta hemoragia amenintatoare de viata.

Agentii antiplachetari
Sunt folositi ca adjuvanti terapeutici si cresc riscul de singerare, dar nu sunt benefici folositi singuri. Acestia cresc riscul de hemoragie.

Complicatii

Complicatiile asociate bolii sunt rare. Anomaliile neurologice persistente pot apare dupa un tratament adecvat. Acestea sunt secundare unui atac cerebral. Afectarea renala persistenta pina la dializa este rara, desi afectarea renala usoara poate persista citeva luni. Complicatiile asociate tratamentului cuprind supraincarcarea lichidiana sau reactiile alergice la infuzia de plasma. Cateterele de afereza pot deveni trombozate sau infectate. In timpul aferezei poate interveni hipotensiunea. Paresteziile sunt asociate hipocalcemiei prin administrarea de anticoagulant folosit la procedurile de afereza. Complicatiile pe termen lung includ si riscul unei infectii sanguine.

Prognostic

Morbiditatea este in general mica pentru pacientii cu forme comune de purpura trombocitopenica trombotica si care au raspuns la terapiile curente. Unele grupuri incluzind cele cu HIV si forme de boala induse de medicatie sunt asociate cu rate crescute de morbiditate post-tratament. In unele cazuri morbiditatea este legata de complicatiile terapiilor cum este plasmafereza. Riscul recurentei la bolnavii care raspund bine la terapie este de 13-36%, mai ales in primul an dupa tratament.