Un nou studiu clarifică mecanismul molecular care conduce la creșterea imprevizibilă a cheloidelor

Studiul realizat la Școala de Medicină a Universității Chiba din Japonia și publicat în iulie 2025 investighează rolul canalului mecanosenzitiv PIEZO2 în proliferarea fibroblastică și recurența cheloidelor. Cercetarea, desfășurată pe o perioadă de aproape cinci ani (2018–2023), analizează expresia genică la nivel de celulă unică în țesuturile cheloidale comparativ cu fibroza din limfedem, cu scopul de a identifica mecanismele prin care tensiunea mecanică stimulează creșterea anormală a țesutului cicatricial.
Cheloidele reprezintă o formă patologică de țesut cicatricial, caracterizată prin proliferare fibroblastică excesivă, neoangiogeneză și acumulare crescută de matrice extracelulară. Deși nu sunt tumori, cheloidele prezintă o creștere autonomă și persistentă, adesea recurentă după excizie chirurgicală. Factorii genetici și mecanici sunt considerați determinanți majori, însă mecanismele celulare prin care tensiunea mecanică influențează fibroproliferarea rămâneau neclare.

Canalele mecanosenzitive din familia PIEZO (PIEZO1 și PIEZO2) mediază răspunsul celular la presiunea mecanică. PIEZO1 este larg exprimat în multiple tipuri celulare, inclusiv în fibroblastele cicatricilor hipertrofice, în timp ce PIEZO2 are expresie limitată, predominant neuronală (ganglioni trigeminali și rădăcini dorsale). În acest context, studiul actual a explorat expresia aberantă a PIEZO2 în fibroblaste și celule endoteliale din cheloide, ipotezând că acest mecanoreceptor ar putea fi un factor-cheie al creșterii și recurenței cicatricilor.

Despre studiu

Au fost analizate mostre de la 26 de pacienți care au suferit tratament chirurgical pentru cheloide între iunie 2018 și martie 2023. Ca grup de control, au fost folosite țesuturi de la pacienți cu limfedem sever (SL) și limfedem ușor (ML), afecțiuni fibroproliferative fără influența tensiunii mecanice. Diagnosticul și evaluarea riscului de recurență s-au bazat pe scorul Japan Scar Scale (JSS), care clasifică pacienții în categorii de risc scăzut, intermediar sau ridicat.

Analizele histologice și imunohistochimice au fost efectuate pe secțiuni de 3 μm, folosind anticorpi specifici pentru PIEZO2, podoplanin, periostin și actină musculară netedă. Imagistica fluorescentă confocală și microscopia electronică de transmisie (TEM) au fost utilizate pentru a caracteriza localizarea subcelulară și morfologia acestor celule. Expresia genică a fost analizată prin secvențiere de ARN la nivel unicelular (scRNA-seq), completată de analiza interacțiunilor celulare cu pachetul bioinformatic CellChat.

Din punct de vedere statistic, au fost aplicate testele Kruskal–Wallis, Wilcoxon și t-test neasociat, considerând valorile p < 0,05 ca semnificative.

Rezultate

Expresia crescută a PIEZO2 în cheloide comparativ cu limfedem

Analiza a 30 de cazuri (10 cheloide, 10 SL, 10 ML) a arătat că PIEZO2 și POSTN au fost semnificativ supraexprimate în grupul cheloid (p < 0,01), în timp ce PIEZO1 nu a prezentat diferențe semnificative (p = 0,83). Expresia PIEZO2 s-a corelat strâns cu genele COL1A2 (R = 0,9252, 95% CI 0,8474–0,9641, p < 0,001) și POSTN (R = 0,9118, 95% CI 0,8213–0,9575, p < 0,001), confirmând asocierea cu activitatea fibrogenică.

Asocierea PIEZO2 cu recurența cheloidelor

Într-un subgrup de 10 pacienți urmăriți postoperator, cazurile recurente (n = 4) au prezentat niveluri medii de expresie PIEZO2 de 3,032,5 ± 1,090,2, comparativ cu 1,241,9 ± 820,7 în cazurile fără recurență (p = 0,032). Expresia PIEZO1, COL1A2 și POSTN nu a diferit semnificativ între grupuri. Curbele Kaplan–Meier au arătat o rată de recurență semnificativ mai mare la pacienții cu expresie ridicată de PIEZO2 (4/5) față de cei cu expresie scăzută (0/5, p = 0,047).

Identificarea celulelor care exprimă PIEZO2

Analiza scRNA-seq a identificat 26 de clustere celulare în țesutul cheloid, cu creșteri marcate ale celulelor endoteliale vasculare (VEC), endoteliale limfatice (LEC) și ale unui subgrup distinct de fibroblaste. PIEZO2 a fost exprimat exclusiv în aceste celule, spre deosebire de PIEZO1, prezent într-o gamă mai largă de tipuri celulare.

În special, un nou subset de fibroblaste, denumit Fibroblast2, a fost identificat ca fiind PIEZO2-pozitiv, exprimând în același timp niveluri crescute de COL1A1, COL1A2, COL3A1 și POSTN. Aceste celule prezentau o semnătură de transcripție orientată spre producția de colagen și matrice extracelulară, indicând un rol direct în fibroproliferarea cheloidului.

Localizarea histologică și ultrastructurală

PIEZO2-pozitivele au fost observate în jurul structurilor vasculare dermice și în proximitatea vaselor limfatice, unde co-localizau cu POSTN și PDPN. Microscopia electronică a evidențiat prezența granulelor dense de tip neurosecretor în aceste celule, similare cu cele din celulele Merkel, sugerând un potențial rol în transmiterea mecanosenzitivă.

Analiza fibroblastelor PIEZO2hi

Fibroblastele cu expresie înaltă de PIEZO2 (PIEZO2hi) au arătat activarea genelor asociate cu sinteza matricei extracelulare și colagenului, precum COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL6A2. Analiza Gene Ontology a indicat o upreglare a categoriilor „extracellular matrix organization” și „structural constituent of extracellular matrix”. De asemenea, aceste fibroblaste au exprimat IL33 și POSTN, gene implicate în inflamația și pruritul din dermatita atopică, sugerând o posibilă implicare în dizestezia cheloidelor.

Interpretare

Studiul oferă dovezi că PIEZO2 joacă un rol central în patogeneza cheloidelor, acționând ca un senzor mecanic activat de tensiunea dermică cronică. Expresia ectopică a PIEZO2 în fibroblaste, celule endoteliale vasculare și limfatice este o descoperire unică, sugerând că aceste celule colaborează cu celulele imune pentru a forma o rețea fibroproliferativă patologică.

Autorii propun existența unui nou subset de fibroblaste (Fibroblast2), distinct de subpopulațiile clasice (inflamatorii, papilare, reticulare, mezenchimale), caracterizat prin expresia PIEZO2 și activarea semnalizării pentru producția excesivă de colagen. Activarea canalelor PIEZO2 ar putea, astfel, transforma stimuli mecanici în semnale biochimice care promovează creșterea anormală a cicatricii.

De asemenea, expresia crescută a PIEZO2 a fost asociată cu recurența postoperatorie, ceea ce sugerează potențialul utilizării acestui marker ca predictor molecular al riscului de recidivă. În plus, autorii consideră că interacțiunea dintre PIEZO2-pozitive și celulele imune poate contribui la inflamația persistentă și la anomaliile senzoriale (dizestezie) observate clinic în cheloide.

Concluzii

Acest studiu oferă o perspectivă nouă asupra mecanismelor moleculare ale cheloidelor, identificând PIEZO2 ca un mecanoreceptor cheie implicat în proliferarea fibroblastică, organizarea matricei extracelulare și recurența cicatricilor. Expresia sa ridicată în fibroblaste, celule endoteliale și limfatice sugerează că tensiunea mecanică poate activa căi de semnalizare pro-fibrotice prin PIEZO2.

Direcțiile viitoare de cercetare vizează dezvoltarea terapiilor anti-PIEZO2 pentru prevenirea recurenței cheloidelor și validarea acestui marker ca biomarker molecular de prognostic. Prin integrarea analizelor transcriptomice unicelulare și a studiilor clinice, se deschid noi perspective pentru tratamente personalizate în fibroproliferările cutanate.