Un nou tratament experimental oferă speranță în formele rare și agresive de scleroză laterală amiotrofică

Un articol publicat în jurnalul The Lancet descrie un progres remarcabil în tratamentul unei forme genetice rare de scleroză laterală amiotrofică (SLA), legată de mutații în gena FUS (Fuzionat în sarcom). Cercetarea este condusă de Dr. Neil Shneider de la Columbia University, neurolog clinician și cercetător, și prezintă rezultatele unui program de acces extins pentru un medicament experimental numit ulefnersen (fost jacifusen), dezvoltat în colaborare cu compania Ionis Pharmaceuticals.
Mutanții patogeni ai genei FUS sunt responsabili pentru aproximativ 1–2% dintre cazurile de SLA, dar duc la forme severe, cu debut precoce, adesea în adolescență sau la vârsta adultă tânără. În aceste cazuri, proteinele FUS anormale se acumulează în neuronii motori, provocând degenerarea acestora și declanșând o progresie rapidă și letală a bolii.

Până acum, nu exista niciun tratament aprobat specific pentru SLA asociată cu mutații FUS (FUS-SLA). În plus, majoritatea studiilor clinice vizează încetinirea progresiei bolii, nu îmbunătățirea funcțională – ceea ce face rezultatele prezentate în acest studiu cu atât mai remarcabile.

Despre studiu

Studiul este un program de acces extins, desfășurat la cinci centre din SUA și Elveția, între iunie 2019 și iunie 2023. Au fost incluși 12 pacienți (vârsta medie 26 de ani, interval 16–45 ani), care prezentau fie semne clinice de SLA, fie anomalii electromiografice sugestive pentru debutul bolii. Pacienții au primit injecții intratecale repetitive cu ulefnersen pe durate între 2,8 și 33,9 luni.

Tratamentul a utilizat o oligonucleotidă antisens concepută pentru a reduce expresia genei FUS și producția de proteine FUS toxice. Medicamentul se administrează direct în lichidul cefalorahidian (intratecal) și a fost inițial dezvoltat în scop „de compasiune”, pentru o pacientă cu formă juvenilă de FUS-SLA.

Rezultate

Eficiență biologică și funcțională

După 6 luni de tratament, s-a observat o scădere medie de până la 83% a nivelului neurofilamentului light (NfL) în lichidul cefalorahidian – un biomarker al leziunii neuronale.

În două cazuri, s-au observat efecte remarcabile:

•    O tânără pacientă și-a recăpătat capacitatea de a merge fără sprijin și de a respira fără ventilator, funcții pierdute anterior din cauza bolii.
•    Un pacient asimptomatic cu anomalii electromiografice, tratat timp de 3 ani, nu a dezvoltat simptome clinice, iar testele EMG s-au ameliorat.

Alți pacienți au prezentat încetinirea progresiei bolii și o supraviețuire mai lungă decât în mod obișnuit pentru această formă agresivă de SLA.

Siguranță și tolerabilitate

Tratamentul a fost în general bine tolerat. Cele mai frecvente reacții adverse au fost durerea lombară (50%), cefaleea (33%) și greața (25%). Două decese s-au produs în timpul programului, dar nu au fost atribuite medicamentului. Nu s-au raportat reacții adverse severe legate direct de ulefnersen.

Analize post-mortem

La patru participanți decedați, s-au efectuat analize histopatologice ale țesutului nervos, care au arătat o reducere clară a nivelurilor de proteină FUS și o scădere a agregatelor patologice, sugerând că medicamentul a avut efect biologic direct asupra țintei terapeutice.

Povestea din spatele medicamentului

Ulefnersen a fost creat pornind de la nevoia urgentă a unei singure paciente: Jaci Hermstad, al cărei geamăn fusese răpus de aceeași boală. Shneider, după ce identificase în studii preclinice că reducerea FUS are potențial neuroprotector, a colaborat cu Ionis pentru a dezvolta o oligonucleotidă antisens specifică.

După ce a primit aprobarea FDA în regim de utilizare compasională în 2019, tratamentul a fost extins la peste 25 de pacienți la nivel mondial, sub numele inițial jacifusen (numele derivat de la Jaci).

Implicații

•  Studiul oferă primele dovezi clinice că scăderea expresiei genei FUS poate aduce beneficii clinice tangibile la pacienții cu FUS-SLA.
•  Intervenția precoce și tratamentul susținut par a fi factori critici în obținerea de rezultate pozitive.
•  Tratamentul ar putea reprezenta un model de medicină personalizată în bolile neurodegenerative rare.

Un studiu clinic global, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, sponsorizat de Ionis și coordonat de Dr. Shneider, este acum în desfășurare pentru a valida eficacitatea ulefnersen la scară largă.

Concluzii

Studiul demonstrează că terapia antisens ulefnersen este sigură și ar putea încetini sau chiar inversa progresia bolii în unele cazuri de FUS-SLA, o boală rară, devastatoare și fără tratament curativ. Rezultatele sugerează că terapiile genetice țintite, administrate precoce, pot redefini cursul clinic al bolilor neurodegenerative severe.

Dacă eficiența va fi confirmată în studiile aflate în curs, ulefnersen ar putea deveni primul tratament aprobat pentru FUS-SLA, oferind o șansă reală de prelungire a vieții și de menținere a funcției motorii pentru pacienții afectați.