Aplazia medulara

Aplazia maduvei osoase implica reducerea celulelor stem din maduva, celule implicate in producerea toturor liniilor celulare sangvine: linia alba, rosie si trombocitara. Aplazia medulara afecteaza caracteristic aceste trei tipuri celulare, derivate din celulele stem pluripotente, totusi fiecare linie celulara poate fi afectata cu diferite grade de severitate.

Desi in majoritatea cazurilor - 70%, determinarea cauzelor aplaziei nu este posibila, ocazional dezvoltarea bolii poate fi declansata de ingestia unui anumit medicament, contact cu agent chimic, pesticide, benzen, vopsele sau radiatie ionizanta sau poate fi consecinta unei infectii virale (cel mai adesea hepatita). Forma congenitala a bolii, denumita anemia Fanconi, determina alterari cromozomiale care pot produce alaturi de insuficienta medulara si anomalii congenitale.

Frecventa aplaziei medulare oscileaza intre 2-6 cazuri la un milion de persoane in fiecare an. Totusi, aceasta rata variaza larg in functie de regiune. Simptomele depind de intensitatea deficitului diferitelor celule sangvine. Deficitul celulelor rosii (anemia) poate determina oboseala, slabiciune, paloare, ameteli, palpitatii si cefalee, desi anemia poate fi de obicei tolerata datorita naturii progresive si a evolutiei lente. Deficitul de leucocite permite manifestarea ulcerelor orale si a infectiilor. Deficitul de plachete poate produce echimoze dupa traumatisme minime, singerare nazala sau gingivala si hemoragii mai severe in alte regiuni ale corpului.

Aplazia medulara cuprinde un grup de sindroame castigate sau congenitale. Aceste sindroame sunt caracterizate de tulburari ale celulelor stem hematopoietice care implica fie o singura linie celulara sau toate liniile celulare (eritroida pentru celulele rosi, mieloida pentru celulele albe, megacariocitara pentru plachete). Sindroamele aplaziei medulare mostenite cuprind anemia Fanconi, discheratoza congenita, anemia Diamond-Blackfan. Cea mai comuna cauza a aplaziei medulare castigate este anemia aplastica.

In cazurile in care s-a identificat agentul etiologic, tratamentul principal implica inlaturarea acestuia. La pacientii care manifesta simptomatologia, primul tratament se va baza pe metode de sustinere pentru ameliorarea pacientului. Primul pas este efectuarea unei transfuzii de concentrat de masa eritrocitara pentru a evita manifestarea severa a anemiei. Daca singerarea este cauzata de reducerea numarului trombocitelor, atunci se recomanda efectuarea unei transfuzii de plachete. Daca pacientul se prezinta cu febra si infectii, va fi necesara administrarea antibioticelor.

Pentru pacientii cu o forma mai putin critica a aplaziei, simptomatologia poate fi absenta. Folosirea stimulantelor medulare, cum sunt androgenii, poate corecta aplazia. Totusi, androgenii trebuie administrati pentru o perioada lunga, prezentind riscul dezvoltarii unor complicatii, reprezentind rar o solutie pentru aplazia medulara severa. Ciclosporina A este un imunosupresant folosit in combinatie cu globulina anti-timocit, stimulanti hematopoietici si corticosteroizi, in cazul pacientilor cu o forma usoara de aplazie medulara. Acest tratament ajuta un procent de 50-60% dintre pacienti sa se recupereze, desi la o treime dintre acestia aplazia va reapare dupa o perioada de timp.

Tratamentul clasic pentru cazurile de aplazie medulara severa este transplantul de maduva osoasa, daca exista un donor compatibil. Prin aceasta metoda de tratament sunt vindecate pina la 80% dintre cazuri. Pentru bolnavii in virsta sau cei care nu au un donor compatibil, tratamentul este bazat pe administrarea globulinei anti-timocit, alaturi de ciclosporina. Aceste medicamente ajuta la vindecarea aplaziei in 50-70% din cazuri, desi recaderile si raspunsurile partiale nu sunt rare. In aceste situatii un al doilea ciclu de tratament este necesar sau daca se gaseste un donor compatibil se incearca un transplant.

Cauze si factori de risc

Aplazia medulara poate fi mostenita sau cistigata si poate implica o singura linie celulara sau toate cele trei linii celulare. Etiologia acestor defecte cuprinde urmatoarele mecanisme de actiune:
- o scadere a sau distrugere a celulelor stem hematopoietice si a micromediului lor, rezultind o maduva aplazica sau hipoplazica
- defecte de maturare, cum este deficitul de vitamina B12 sau deficitul de folat
- defectele de diferentiere, cum este mielodisplazia.

Sindroamele aplaziei medulare castigate cuprind citopeniile unice sau pancitopeniile.

In general, celulele stem hematopoietice sunt distruse printr-un defect congenital sau prin expunerea la un factor sau substanta toxica. Factorii care tin de mediul inconjurator, folosirea cloramfenicolului si aplicarea necontrolata a insecticidelor au fost implicate in etiologia aplaziei medulare.

Mecanismele cuprind urmatoarele:
- o leziune cistigata a celulelor stem prin virusuri, toxine sau chimicale care conduc la anomalii cantitative sau calitative
- un control anormal umoral sau celular al hematopoiezei
- un micromediu ostil medular sau anormal
- supresia imunologica a hematopoiezei mediata de anticorpi, celule T sau limfokine
- mutatiile genelor, determinind sindroame de aplazie medulara si insuficienta medulara mostenite; identificarea acestor mutatii relevante a condus la definirea functiilor precise a proteinelor corespunzatoare in celulele normale.

Sindroamele mostenite de aplazie medulara:
- anemia Fanconi, diskeratoza congenital
- sindromul Diamond-Shwachman
- anemia Diamond Blackfan
- trombocitopenia amegacariocitara
- neutropenia congenitala.

Cauzele constitutionale

Anemia aplastica constitutionala este asociata cu aplazia medulara cronica, anomaliile congenitale, incidenta familiala sau trombocitopenia la nastere. Cauzele constitutionale ale anemiei aplastice cuprind urmatoarele conditii:
- anemia Fanconi - caracterizata de anemia familiala aplastica, rupturi cromozomiale si in unele cazuri, anomaliile congenitale ale policelui sau rinichilor
- diskeratoza congenita – o alta conditie rara, diskeratoza congenita are o caracteristica dermatologica manifestata prin distrofii ale unghiilor si leucoplakie; pacientii cu aceasta boala dezvolta anemie aplastica in cea de-a doua decada a vietii
- sindromul Diamond-Shwachman - aceasta conditie consta din insuficienta pancreatica exocrine si aplazia maduvei osoase; ocazional hipoplazia cartilajului si a parului pot apare, determinind statura scunda si disostoza.

Citopeniile unice

Aplazia pura a celulelor rosii poate fi o conditie secundara cauzata de un timom. Poate apare tranzitor, consecinta a unei infectii virale, cum este cea cu parvovirus B19. Aplazia pura a celulelor rosii poate fi si permanenta, ca rezultat al hepatitei virale. Poate fi rezultatul unei boli limfoproliferative (limfoame, leucemie limfocitara cronica) sau poate apare in sarcina.

Purpura trombocitopenica amegacariocitara a fost raportata ca rezultat al cauzelor similare celor pentru aplazia pura a celulelor rosii.

Formele initiale ale sindromului mielodisplazic se pot manifesta prin citopenie unica sau mai frecvent ca bicitopenie.

Pancitopenia (diminuarea toturor celor trei linii celulare)

Este cea mai frecventa manifestare a aplaziei medulare. Anemia aplastica sau hipoplastica pot fi idiopatice sau se pot dezvolta din cauze secundare. Anemia mielodisplazica poate determina de asemenea pancitopenia. Anemia mieloftizica poate apare prin distrugerea maduvei osoase prin invazia tumorala sau granuloame.

Semne si simptome

Pacientii cu aplazie medulara se prezinta cu numar scazut al celulelor sangvine. Numarul scazut al trombocitelor predispune pacientii la singerari spontane cutanate si mucoase. Neutropenia pune pacientul la risc de infectii severe. Complicatiile hemoragice sunt de obicei simptomul cel mai alarmant, iar alaturi de infectii reprezinta complicatiile care aduc pacientii cel mai adesea la medic.

Slabiciunea si oboseala apar prin anemie si se dezvolta lent. Pot trece luni pina cind pacientul cauta ajutor medical pentru aceste simptome. Familia si istoricul medical personal poate ajuta la diferentierea cauzelor mostenite de cele castigate. Aplazia medulara mostenita este diagnosticata de obicei la adultii tineri dar poate fi trecuta cu vederea pina in decada 5 sau 6 de viata. Aceste boli trebuie considerate daca sunt prezente oricare din urmatoarele: anomalii fizice subtile dar caracteristice, citopenii hematologice, macrocitoza inexplicabila, sindrom mielodisplazic sau leucemie mielogena acuta sau cancer scuamocelular, chiar in absenta pancitopeniei sau a unui istoric familial pozitiv.

Cazurile in care fratii unui pacient cu anemie Fanconi dezvolta numar anormal de celule sangvine trebuie investigate. Expunerea la toxine, droguri, anomalii ale mediului si infectii virale recente trebuie notata.

Examen fizic

Manifestarile aplaziei medulare sunt legate de efectele clinice ale numarului scazut de celule sangvine. Pacientii cu anemie severa se pot prezenta cu paloare si/ sau semne de insuficienta cardiaca congestiva, cum este dispneea. Echimozele si petesiile cutanate, singerarile gingivale sau epistaxisul sunt asociate cu trombocitopenia. Febra, celulita, pneumonia si sepsisul pot fi complicatiile neutropeniei severe.

Anemia Fanconi, o forma de aplazie medulara mostenita, are anomalii fizice de dezvoltare caracteristice, incluzind absenta policelor, absenta radiusului, microcefalie, anomalii renale, statura scunda si pigmentari anormale ale pielii (pete café-au-lait si pete hipopigmentare sau hiperpigmentare). Totusi, aproape jumatate dintre pacientii cu anemie Fanconi pot sau nu sa manifeste semne caracteristice cutanate sau de dezvoltare.

Diagnostic

Rezultatele testelor de laborator care confirma aplazia medulara cuprind citopenia unica, precum in aplazia pura eritrocitara si purpura trombocitopenica amegacariocitara sau pancitopenia, precum in anemia aplastica.

Analiza singelui periferic

Anemia este frecventa iar celulele rosii apar morfologic normale. Numarul de reticulocite este sub 1%, indicind o lipsa a producerii de eritrocite. Ocazional, volumul celular mediu este crescut, cu macrocitoza.

Numarul de trombocite este mai mic decit normal, cu o paucitate a trombocitelor in singele periferic. Dimensiunea trombocitelor este normala, dar un numar redus de trombocite poate determina heterogenitatea dimensiunilor.

Agranulocitoza (scaderea tuturor celulelor granulare albe ale singelui, incluzind neutrofilele, eozinofilele si bazofilele) si o scadere a monocitelor, este profilul observant. Apare o limfocitoza relativa fara o crestere a numarului.

Testul Ham

In testul Ham sau testul hemolizei la sucroza, rezultatele pot fi pozitive la un pacient cu hemoglobinurie paroxistica nocturna, dar o transfuzie recenta cu eritrocite poate produce un rezultat fals negativ. Folatul, vitamina B12 si nivelul eritropoietinei serice sunt crescute.

Screening-ul pentru anemia Fanconi

Anemia Fanconi trebuie suspectata la toti pacientii tineri si la copiii cu anemie aplastica sau hipoplastica sau citopenie, macrocitoza inexplicabila, sindrom mielodisplazic, leucemie mielogena acuta, neoplazii epiteliale sau anomalii fizice subtile dar caracteristice.

Criteriul standard pentru evaluarea anemiei Fanconi se bazeaza pe hipersensibilitatea caracteristica a celulelor Fanconi la agenti precum mitomicina C si cisplatina. Expunerea unei culturi de celule replicate (limfocite periferice stimulate sau fibroblaste din piele) se face la doze mici de mitomicina C, examinindu-se apoi celulele in metafaza si cautind rupturi cromozomiale si cromozomi radiali.

Identificarea mutatiilor genetice

Genele mutante pot fi identificate prin studiile complementului retrovirale, prin secventiere directa sau prin denaturarea de inalta frecventa prin cromatografie lichida (DHLP).

Evaluarea diskeratozei congenitala

Evaluarea pacientilor pentru diskeratoza congenitala trebuie luata in considerare la copiii si adultii care intrunesc conditiile:
- aplazie medulara, leucemie mielogena acuta sau sindrom mielodisplazic
- rezultate negative la testele cu mitomicina C care au exclus anemia Fanconi
- macule hipopigmentare, hipopigmentare reticulate, unghii distrofice, leucoplakie orala
- istoric familial pozitiv obtinut prin evaluarea genomica a AND-ului pentru formele X-legata sau autosomal dominanta ale diskeratozei congenitale.

Caracteristicele anemiei Diamond-Blackfan si ale sindromului Diamond-Shwachman

Anemia DB este o aplazie pura eritrocitara si se manifesta de obicei in copilaria timpurie. Sindromul DS presupune aplazia medulara (clasic neutropenia), insuficienta exocrine pancreatica si disostoza metafizeala, care se manifesta in copilaria precoce.

Elemente histologice

Studiile maduvei osoase aduc informatii pentru definitivarea diagnosticului aplaziei si a statusului celulelor precursoare ale fiecarei linii celulare de examinat. Aplazia pura eritrocitara afecteaza characteristic celulele precursoare eritroide; trombocitpenia amegacariocitara este evidentiata de o lipsa a megacariocitelor. Descoperirea unei maduve osoase hipoplazice diferentiaza anemia aplastica de leucemia aleucemica care produce celule blastice in maduva.

Studii imagistice

Activitatea maduvei osoase poate fi masurata prin metode radiografice. Studiile ferokinetice au fost conduse folosind un agent radioactiv, cum este Fier 59 sau Indium 111, ambele fiind adsorbite pe suprafata eritrocitelor.

Rezonanta magnetica poate fi folosita pentru a diferentia semnalele de densitate si intensitate ale celulelor adipoase fata de cele hematopoietice.

Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) cu oxigen radiomarcat poate masura activitatea metabolica diferita a maduvei hipoplazice si a maduvei celulare.

Aspiratul medular si biopsia

Aspiratul medular si biopsia trebuie efectuate pentru a evalua celularitatea si morfologia celulelor reziduale. In general, maduva este inlocuita cu celule grase iar celulele stromale sunt inlocuite cu limfocite, cu putine celule hematopoietice. Ocazional, sunt prezente insule localizate de maduva care dau rezultate eronate. Pentru a evalua celularitatea, specimenele bioptice trebuie sa fie de cel putin 1 cm lungime.

Celulele eritrocitare reziduale pot prezenta displazie cu disociere a maturarii nucleu-citoplasma (descrisa normal in deficitul de folat sau vitamina B12, cu morfologie megaloblastica).

Tratament

Tratamentul de sustinere este esential pentru supravietuirea pacientului. La pacientii cu aplazie medulara, citopenia poate conduce la simptome amenintatoare de viata. Anemia poate determina oboseala si poate afecta capacitatea pacientului de a efectua activitati zilnice. O patologie cardiaca poate fi transformata in insuficienta cardiaca congestiva prin cresterea cererii de oxigen.

Transfuziile

Daca este indicat clinic se va efectua o transfuzie de singe folosind celule specifice, cum este masa eritrocitara pentru anemie si trombocitele pentru trombocitopenie. Indicatiile clinice pentru transfuziile eritrocitare cuprind simptomele de anemie si singerarile prin trombocitopenie. Tratamentul de sustinere aduce doar ameliorare temporara a simptomelor si nu trateaza boala primara.

Transplantul de maduva osoasa

Candidatii pentru transplantul medular sunt pacientii mai tineri de 55 de ani cu boala severa si un donor potrivit. Prin regimul actual de transplant cei mai multi pacienti cu anemie aplastica severa au o supravietuire de lunga durata de 60%. Rata de supravietuire peste 80% este raportata la pacientii din grupuri cu prognostic mai favorabil.

Pacientii cu aplazie medulara mostenita si un frate cu HLA potrivit sunt candidati excelenti pentru transplantul de celule stem hematopoietice. O problema reprezinta inca pacientii foarte sensibili la agentii chimioterapici si radioterapie, folosite in regimurile de conditionare, necesitind reducerea dozelor pentru a evita toxicitatile fatale.

Terapia antibiotica

Infectiile aparute in cadrul neutropeniei trebuie tratate ca urgente. Dupa hemocultura, trebuie initiate antibioticele cu spectru larg empiric in prezenta neutropeniei febrile. Sepsisul, pneumoniile, infectiile urinare si celulita sunt complicatiile neutropeniei. Riscul este moderat la un numar total de neutrofile intre 500-1.000 si inalt sub 500. Adaugarea agentilor antifungici trebuie luata in considerare in prezenta febrei persistente in ciuda acoperirii antibacteriene adecvate. Amfotericina B liposomala este indicata daca este prezenta disfunctia renala.

Terapia cu seruri globulinice

Pacientii cu anemie aplastica severa care primesc globulina antitimocit sau antilimfocit dar fara transplant au o rata de raspuns de 40% si o supravietuire la 1 an de 55%. Adaugarea androgenilor creste rata de raspuns la 70%, cu o supravietuire la 1 an de 76%. Desi rolul acestor globuline este necunoscut, ar trebui administrate cu corticosteroizi pentru a preveni boala serului. Dozele mari de corticosteroizi, folosind metilprednisolon, sunt administrate in locul globulinelor. Terapia cu ciclosporina a raportat o rata de remisiune de 85%.

Terapia prin corticosteroizi

In trecut erau folositi androgenii, dar majoritatea sunt masculinizanti si prost tolerati de catre femei si copii. Danazol este un androgen nonmasculinizant care poate fi util. rata de raspuns este limitata la 45% iar rezultatele necesita 6-10 luni de terapie. Factorii hematopoietici de crestere, cum este factorul stimulator al coloniilor de granulocite (G-CSF) si factorul stimulator al coloniilor de granulocite-macrofage (GM-CSF), pot fi utili la pacientii cu neutropenia si infectii, fara a necesita o transfuzie de celule albe sangvine.

Tratamentul hemostatic

Singerarile nazale, gingivale sau dentare pot fi controlate usor prin administrarea orala a acidului aminocaproic. Hipotensiunea este simptomul care limiteaza doza. Coagularea intravasculara diseminata si cheagurile din tractul urinar sunt contraindicatiile. Terapia este utila in controlul de lunga durata a trombocitopeniei severe la pacientii cu aplazie medulara.

Prognostic

Prognosticul aplaziei medulare si a insuficientei medulare depinde de anomaliile functiei acesteia. Cele mai multe forme mostenite de aplazie medulara, cum este anemia Fanconi, sunt asociate cu transformarea in leucemie citiva ani mai tirziu. Cauzele virale cum sunt parvovirusurile sunt de obicei auto-limitante. Anemia aplastica cistigata idiopatica este permanenta si ameninta viata, jumatate dintre pacienti murind in primele 6 luni de boala.

Mortalitatea si morbiditatea

Morbiditatea si mortalitatea derivate din pancitopenie sunt cauzate de nivelele mici ale celulelor sangvine mature. Anemia severa poate cauza insuficienta cardiaca severa si oboseala. Neutropenia predispune la infectii bacteriene si fungice. Trombocitopenia poate duce la singerari spontane si hemoragii. Severitatea si extinderea citopeniilor determina prognosticul. Pancitopenia severa este o urgenta medicala, necesitind instituirea rapida a terapiei definitive (transplantul de maduva osoasa).

Complicatiile transfuziilor

In timp, transfuziile de masa eritrocitara cresc incarcatura totala de fier a organismului pacientului. Nivelele ridicate de fier sunt toxice pentru unele organe, incluzind cordul, iar toxicitatea fierului poate determina aritmie prin blocarea fascicolului Hiss, diabet prin distrugerea insulelor Langerhans din pancreas si ciroza hepatica. De aceea este necesara masurarea depozitelor de fier ale pacientului (sub forma de feritina).

Administrarea unui agent chelator este o metoda eficienta de a inlatura fierul in exces. Agentii de chelare sunt compusi din molecule care se leaga strins de fierul liber si il inlatura. Deferoxamina este chelatorul de fier disponibil in forma parenterala.