Cancerul urotelial: terapia CAR T direcționată împotriva NECTIN4 potențată prin medicamente antidiabetice

Pe 10 septembrie 2025, în Nature Communications, cercetătorii de la University of California San Francisco (UCSF) au publicat un studiu care deschide noi direcții terapeutice pentru pacienții cu carcinom urotelial metastatic. Echipa a demonstrat că utilizarea unor medicamente antidiabetice mai vechi, din clasa tiazolidindionelor (rosiglitazonă și pioglitazonă), poate crește expresia proteinei NECTIN4, făcând astfel tumorile mai sensibile la terapia inovatoare cu celule CAR T.

Context

Carcinomul urotelial este a doua cea mai frecventă malignitate a aparatului genitourinar și rămâne o provocare terapeutică majoră. În Statele Unite, peste 16.000 de pacienți mor anual din cauza acestei boli. Deși introducerea enfortumab vedotin (EV), primul anticorp conjugat aprobat de FDA pentru cancerul urotelial avansat, a reprezentat un progres, rata de supraviețuire la 5 ani pentru formele metastatice este în continuare de doar 5–10%.

EV acționează prin țintirea NECTIN4, o proteină exprimată la suprafața celulelor tumorale uroteliale. Totuși, expresia NECTIN4 este heterogenă, ceea ce limitează eficiența tratamentului și duce la rezistență în timp. În acest context, strategiile de creștere a expresiei acestei proteine pot extinde fereastra terapeutică și pot oferi beneficii pentru pacienți refractari la tratamentele standard.

Despre studiul actual

Echipa UCSF, condusă de Kevin Chang, MD (fost student la medicină la UCSF) și Jonathan Chou, a investigat modul în care celulele tumorale reglează expresia NECTIN4 și dacă această reglare poate fi exploatată pentru a spori eficiența terapiilor celulare.

Rezultatele lor au arătat că:

• Calea PPAR gamma, cunoscută în mod obișnuit pentru rolul său în metabolismul lipidic, stimulează expresia NECTIN4.

• Tiazolidindionele (rosiglitazonă și pioglitazonă), medicamente antidiabetice aprobate în trecut pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, activează PPAR gamma și determină o creștere semnificativă a expresiei NECTIN4.

• În modelele preclinice (culturi celulare și modele animale), administrarea acestor medicamente a transformat tumorile cu expresie scăzută a NECTIN4 în tumori cu expresie crescută, crescând sensibilitatea acestora la terapia CAR T anti-NECTIN4.

Cercetătorii au colaborat cu Memorial Sloan Kettering Cancer Center și au analizat biopsii de la pacienți tratați cu enfortumab vedotin. Chiar și după progresie sub EV, majoritatea tumorilor păstrau expresia NECTIN4, sugerând că terapia CAR T ar putea rămâne eficientă în acest context.

Rezultate

Studiul a evidențiat mai multe aspecte cheie:

• Heterogenitatea expresiei NECTIN4: nivelul proteinei la suprafața tumorilor dictează eficacitatea terapiilor țintite.

• Persistența NECTIN4 în tumori rezistente la EV: biopsiile au arătat că, în ciuda rezistenței clinice la enfortumab vedotin, majoritatea tumorilor continuă să exprime NECTIN4.

• Creșterea sensibilității la CAR T prin rosiglitazonă: primirea tumorilor cu un agonist PPAR gamma a condus la o eficacitate sporită a CAR T în modelele preclinice.

Aceste descoperiri arată că prin farmacologic priming (stimularea farmacologică a tumorilor cu tiazolidindione), se poate extinde utilizabilitatea terapiilor celulare anti-NECTIN4 atât la pacienții care nu au primit EV, cât și la cei care au dezvoltat rezistență.

Concluzii

Acest studiu aduce dovezi preclinice solide că repurposing-ul unor medicamente antidiabetice vechi poate avea un rol esențial în tratamentul cancerului urotelial. Prin activarea căii PPAR gamma și creșterea expresiei NECTIN4, tiazolidindionele pot face tumorile mai vulnerabile la terapia CAR T.

Deși rezultatele sunt încă la nivel experimental, ele pun bazele pentru trialuri clinice viitoare și deschid posibilitatea unor combinații terapeutice inovatoare între imunoterapia celulară și modulatori metabolici. Acest tip de strategie ar putea oferi pacienților cu carcinom urotelial metastatic rezistent o șansă mai mare la remisiuni de durată și la creșterea supraviețuirii globale.