Lubiprostona și funcția renală în boala cronică de rinichi

Un studiu realizat la Tohoku University Hospital Clinical Research Center și publicat în Science Advances la data de 29 august 2025 a analizat relația dintre administrarea lubiprostonei și evoluția funcției renale la pacienți cu boală cronică de rinichi. Cercetarea arată că acest medicament, folosit în mod obișnuit pentru tratamentul constipației, ar putea proteja funcția renală prin mecanisme neanticipate, independente de uremie, implicând mitocondriile renale și poliaminele produse de microbiota intestinală.

Context

Boala cronică de rinichi reprezintă o problemă majoră de sănătate globală, cu risc crescut de progresie către boală renală terminală, chiar în condițiile utilizării terapiilor standard precum inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei, blocanții receptorilor angiotensinei, inhibitorii cotransportorului sodiu-glucoză tip 2, antagoniștii receptorilor pentru mineralocorticoizi sau agoniștii peptidului asemănător glucagonului.

Constipația este frecventă la acești pacienți și se corelează cu declin accelerat al ratei filtrării glomerulare, alterarea permeabilității intestinale și creșterea translocării bacteriene, favorizând acumularea toxinelor uremice și inflamația sistemică. Studii preclinice anterioare au sugerat că lubiprostona, un activator selectiv al canalelor de clorură, reduce nivelurile toxinelor uremice și ameliorează funcția renală la animale. Totuși, nu existau studii randomizate la oameni care să confirme aceste observații.

Despre studiul actual

Studiul LUBI-CKD a fost un trial multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, desfășurat în nouă centre din Japonia între 2016 și 2019. Au fost evaluați 150 de pacienți, dintre care 118 au fost randomizați în următoarele grupuri:

• Placebo – 35 pacienți

• Lubiprostona 8 μg/zi – 33 pacienți

• Lubiprostona 16 μg/zi – 50 pacienți

Profilul pacienților:

• Vârstă medie: 63 ani

• Femei: 34,5%

• Etnie: 100% asiatică

• Funcție renală inițială: eGFR 25–45 ml/min/1,73 m² împărțit egal în forme moderate și severe

• Comorbidități frecvente: hipertensiune (aprox. 85%), dislipidemie (aprox. 58%), diabet (aprox. 13%)

Designul studiului și indicatorii analizați

Obiectiv primar:

• modificarea nivelurilor de indoxil sulfat după 24 săptămâni de tratament.

Obiective secundare:

• nivelurile altor toxine (p-cresil sulfat, fenil sulfat, TMAO)

• evoluția funcției renale (creatinină, eGFR, raport proteină/creatinină urinară, BUN)

• siguranța tratamentului

• analize multi-omice ale microbiotei, metabolomului și metagenomului

Rezultate privind uremia

Lubiprostona nu a modificat semnificativ nivelurile toxinelor uremice (indoxil sulfat, fenil sulfat, p-cresil sulfat, TMAO). Această observație a fost constantă în toate subgrupurile și a contrazis așteptările din studiile animale.

Rezultate privind funcția renală

Efectele asupra funcției renale au fost notabile:

• Lubiprostona 16 μg/zi a menținut sau chiar a îmbunătățit eGFR comparativ cu placebo.

  • Placebo: scădere medie eGFR –1,55 ml/min/1,73 m²

  • Lubiprostona 16 μg: creștere medie eGFR +0,37 ml/min/1,73 m²

  • Diferență statistic semnificativă (p = 0.046)

• BUN a scăzut semnificativ în grupul de 16 μg.

• Slope-ul de 1/creatinină și slope-ul eGFR au arătat încetinirea declinului renal, mai ales la pacienții cu disfuncție renală moderată.

• Cistatina C nu s-a modificat semnificativ, sugerând un mecanism dependent de creatinină, dar nu de filtrarea globală estimată prin marker alternativ.

Siguranță

• Diareea a fost cel mai frecvent efect advers (12–16%), în general ușoară.

• Nu s-au înregistrat dezechilibre electrolitice sau episoade de deshidratare relevante clinic.

• Evenimentele adverse severe au fost rare și comparabile între grupuri.

Rezultate mecanistice ale analizei multi-omice

Pentru a înțelege de ce funcția renală s-a îmbunătățit fără reducerea toxinelor uremice, cercetătorii au analizat:

• Metabolomul plasmatic, urinar și fecal

• Microbiomul intestinal (16S rRNA și metagenomic shotgun)

• Gene microbiene implicate în metabolismul poliaminelor

Modificări ale microbiotei

Administrarea lubiprostonei a modificat compoziția bacteriană:

Au crescut bacterii considerate benefice, cum ar fi:

• Blautia

• Roseburia

• Marvinbryantia

• Akkermansia (în respondenți)

Aceste specii produc acizi grași cu lanț scurt, metabolite cu rol antiinflamator și trofic pentru epiteliul intestinal.

Poliamine și enzima microbială agmatină-deiminază (aguA)

Una dintre descoperirile majore ale studiului:

• Lubiprostona a crescut expresia genei aguA în microbiota intestinală, în special la pacienții respondenți.

• aguA modulează transformarea argininei în putrescină, precursor al spermidinei.

• Spermidina a crescut în plasmă la pacienții care au răspuns la tratament.

Rolul spermidinei în rinichi

Spermidina este o poliamină cu efecte protectoare asupra mitocondriilor:

• reduce stresul oxidativ

• crește producția de ATP

• îmbunătățește respirația mitocondrială

• induce autofagia și repararea celulară

• reduce inflamația mediată de NLRP3

Într-un model murin de insuficiență renală, suplimentarea orală cu spermidină:

• a redus creatinina

• a restabilit morfologia mitocondrială în tubii proximali

• a scăzut nivelurile circulante ale GDF15, biomarker mitocondrial

• a îmbunătățit expresia genelor implicate în fosforilarea oxidativă

Aceste date susțin ipoteza că lubiprostona protejează rinichiul printr-o cale intestin–microbiotă–mitocondrie, independent de uremie.

Rezultate suplimentare: analiza respondenților

Analiza subgrupurilor a arătat că:

• Respondenții aveau niveluri mai ridicate inițial de aguA și urate

• Aceștia au prezentat creșteri marcate ale spermidinei plasmatice

• Microbiota lor s-a modificat semnificativ în direcția speciilor producătoare de poliamine

Aceste observații sugerează potențiali biomarkeri de răspuns la tratament (aguA fecal, concentrații de urate, abundența Holdemania).

Concluzii

Studiul demonstrează că lubiprostona:

• încetinește declinul funcției renale la pacienții cu boală cronică de rinichi, mai ales în stadiile moderate

• este sigură și bine tolerată

• nu reduce toxinele uremice, dar acționează printr-un mecanism independent de uremie

• modulează microbiota intestinală

• crește producția de spermidină, care restaurează funcția mitocondrială renală

• reprezintă o opțiune terapeutică inovatoare, cu mecanism unic, în arsenalul nefrologic