Cercetările arată că estrogenul din creier reglează direct apetitul la șoareci

Estrogenii exercită un rol esențial în menținerea echilibrului energetic, prin suprimarea apetitului și reducerea masei corporale. Studiul publicat recent în The FEBS Journal explorează contribuția estrogenilor sintetizați în sistemul nervos central – neuroestrogenii – asupra expresiei receptorului melanocortinic de tip 4 (MC4R), un element-cheie în controlul apetitului. Autorii demonstrează că neuroestrogenii, prin inducerea expresiei MC4R în hipotalamus, pot reduce semnificativ ingestia de alimente și pot crește sensibilitatea la leptină.
Reglarea apetitului depinde de un echilibru delicat între peptide anorexigene și orexigene. Peptida POMC, exprimată în nucleul arcuat, este metabolizată în hormonul α-MSH, care suprimă apetitul prin activarea MC4R. Receptorul MC4R este exprimat în hipotalamus, iar activarea sa reduce ingestia de alimente și dimensiunea meselor. Studiile anterioare au indicat că estrogenul sistemic poate crește expresia Mc4r, dar nu era clar dacă neuroestrogenii joacă un rol independent și direct în acest proces. De asemenea, expresia Cyp19a1 – gena codificatoare pentru aromatază – în creier este responsabilă pentru sinteza locală de estrogeni și poate influența funcții neurofiziologice, inclusiv comportamentul alimentar.

Despre studiu

Pentru a investiga efectul neuroestrogenilor asupra apetitului, cercetătorii au utilizat o combinație de modele animale:

• Șoareci ovariectomizați (OVX) – lipsiți de estrogeni ovarieni;
• Șoareci ArKO – cu deficit sistemic de aromatază și, implicit, de estrogeni;
• Șoareci BrTG-ArKO – cu expresie restaurată a genei Cyp19a1 în creier, dar fără estrogeni circulanți.

Au fost analizate greutatea corporală, consumul alimentar, expresia hipotalamică a Mc4r și sensibilitatea la leptină. În paralel, s-au efectuat experimente in vitro pe o linie celulară neuronală (N38), modificată genetic pentru a supraproduce aromatază, evaluându-se efectul estrogenului și al testosteronului asupra expresiei Mc4r.

Rezultate

Ovariectomia crește expresia Cyp19a1 și reduce aportul alimentar

Deși OVX a dus la o creștere a greutății corporale, aportul alimentar a scăzut în mod paradoxal, indicând un mecanism compensator. Analiza moleculară a arătat o expresie crescută a Cyp19a1 în hipotalamusul șoarecilor OVX, corelată negativ cu aportul alimentar. Acest fapt sugerează o reglare ascendentă a aromatazei neuronale post-ovariectomie, cu potențial efect anorexigen.

Expresia Mc4r este influențată de neuroestrogeni, nu de estrogenii ovarieni

Administrarea de letrozol (inhibitor al aromatazei) la șoarecii OVX a determinat o creștere a ingestiei alimentare și o scădere a expresiei Mc4r, fără a modifica nivelurile de estrogeni circulanți. Acest lucru sugerează că estrogenii de origine centrală sunt cei implicați în reglarea expresiei Mc4r.

Deficitul de aromatază reduce expresia Mc4r și crește apetitul

Șoarecii ArKO au prezentat o creștere semnificativă a greutății corporale și a consumului alimentar, asociată cu o scădere a expresiei Mc4r în hipotalamus. Restaurarea expresiei cerebrale a Cyp19a1 la acești șoareci (BrTG-ArKO) a condus la scăderea consumului alimentar și la normalizarea expresiei Mc4r.

Neuroestrogenii sintetizați in vitro stimulează expresia Mc4r

În celulele N38 modificate pentru a produce aromatază, administrarea de estrogen sau testosteron (substrat pentru aromatază) a condus la creșterea expresiei Mc4r. Efectul a fost blocat prin inhibarea receptorilor estrogenici (fulvestrant), confirmând mecanismul dependent de receptorii de estrogen.

Neuroestrogenii cresc sensibilitatea la leptină

În cadrul unui test de administrare acută de leptină, șoarecii BrTG-ArKO au răspuns cu o scădere semnificativ mai mare a consumului alimentar decât ArKO, indicând că neuroestrogenii amplifică răspunsul anorexigen la leptină.

Concluzii

Acest studiu oferă dovezi solide că neuroestrogenii joacă un rol direct în suprimarea apetitului, prin:

• Inducerea expresiei Mc4r în hipotalamus;
• Creșterea sensibilității la leptină;
• Acțiune mediată de receptorii de estrogen (în special ERα);
• Independent de estrogenii circulanți produși de ovare.

Rezultatele susțin ideea că estrogenii sintetizați local în creier acționează ca mediatori esențiali ai homeostaziei energetice, oferind o nouă perspectivă asupra controlului apetitului și posibile intervenții terapeutice pentru obezitate și tulburări metabolice.