Perturbarea eliberării de adenozin trifosfat în creier favorizează apariția comportamentelor depresive și anxioase

Adenozin trifosfatul (ATP) este principalul combustibil celular, dar în creier funcționează și ca semnal chimic esențial în comunicarea neuronală. Un studiu publicat în JNeurosci de echipa condusă de Tian-Ming Gao, la Universitatea de Medicină de Sud, a investigat modul în care scăderea eliberării de ATP în hipocamp influențează tulburările afective. Autorii identifică o legătură funcțională clară între disponibilitatea extracelulară de ATP și apariția simultană a simptomelor depresive și anxioase.
Depresia și anxietatea sunt adesea comorbide, iar mecanismele biologice comune rămâneau neclare. Hipocampul – structură implicată în emoție, stres și memorie – este un punct critic în patofiziologia depresiei. ATP-ul eliberat de astrocite acționează ca neuromodulator, iar conexina 43 (Cx43) este una dintre proteinele-cheie care facilitează transferul intercelular al ATP prin joncțiuni gap. Tot mai multe dovezi susțin ideea că alterarea homeostaziei ATP-ului poate modifica plasticitatea rețelelor neuronale și tonusul emoțional.

Despre studiu

Studiul a folosit modele murine mascul pentru a examina relația cauzală dintre eliberarea de ATP, expresia conexinei 43 și comportamentele afective. Designul experimental a inclus patru etape majore:

• Expunerea șoarecilor la stres social cronic, urmată de evaluarea comportamentului emoțional.
• Măsurarea ATP-ului extracelular și a nivelului de Cx43 în hipocamp.
• Knockout sau reducerea genetică a Cx43 în astrocite și testarea comportamentală ulterioară.
• Restaurarea expresiei conexinei 43 în hipocamp și creșterea nivelului de ATP.

Analiza s-a concentrat pe hipocampul dorsal, regiune deja implicată în modularea stresului și memoriei emoționale.

Rezultate

1. Stresul cronic reduce ATP-ul și expresia conexinei 43

Șoarecii vulnerabili la stres au prezentat niveluri mai mici de ATP în hipocamp și expresie redusă de conexină 43 în astrocite. Modificările au fost specifice hipocampului dorsal, sugerând o sensibilitate regională a sistemului purinergic în reglarea dispoziției.

2. Inhibarea conexinei 43 induce stări depresive și anxioase

Eliminarea sau diminuarea genetică a Cx43 în astrocite a fost suficientă pentru a declanșa comportamente depresive și anxioase chiar și în absența stresului extern. Knockout neuronal nu a produs aceleași efecte, ceea ce indică un rol central al astrocitelor în controlul eliberării ATP-ului.

3. Scăderea ATP-ului extracelular este mecanismul critic

Deficitul emoțional indus de scăderea Cx43 a coincis cu reducerea ATP-ului extracelular. Administrarea exogenă de ATPγS a inversat simptomele, confirmând că nivelul ATP este determinant și nu doar prezența conexinei.

4. Restaurarea conexinei 43 ameliorează comportamentul

Când cercetătorii au reactivat conexina 43 în hipocampul dorsal și au inhibat enzimele care degradează ATP-ul, nivelurile extracelulare de ATP au revenit la normal iar simptomele depresive și anxioase au dispărut. Rezultatul constituie prima dovadă directă că eliberarea deficitară de ATP din astrocite poate genera simultan depresie și anxietate.

Concluzie

Lucrarea demonstrează că reducerea eliberării ATP-ului prin deficit de conexină 43 în astrocite este un mecanism cauzal pentru depresie și anxietate. Hipocampul dorsal reprezintă astfel un nod critic în controlul emoțional, iar conexina 43 un potențial obiectiv terapeutic comun pentru cele două tulburări. Autorii sugerează extinderea studiului la subiecți femeli, pentru a evalua variabilele dependente de sex.