Cercetările despre Alzheimer descoperă o nouă cale terapeutică

Un studiu publicat în Cell Reports investighează legătura dintre depunerea cerebrală de amiloid-β și modificările sistemului imunitar intestinal la șoareci cu model de boală Alzheimer. Cercetarea a fost realizată pe modelul murin 5XFAD și oferă perspective inovatoare asupra axei intestin-creier în patogeneza Alzheimer.
Boala Alzheimer cu debut tardiv afectează în principal persoane peste 65 de ani și implică acumularea extracelulară de amiloid-β urmată de agregarea intracelulară a proteinei tau hiperfosforilate. Tot mai multe dovezi sugerează o implicare a sistemului gastrointestinal și a microbiotei în stadiile prodromale ale bolii, însoțite de pierdere în greutate, disfuncție intestinală, disbioză și perturbarea barierei intestinale. Axa intestin-creier joacă un rol critic în reglarea neuroinflamației, fiind mediată de celule imune și metaboliți microbieni care pot traversa bariera hematoencefalică.

Despre studiu

Modelul experimental

• Au fost folosiți șoareci 5XFAD femele, model murin care exprimă cinci mutații familiale umane asociate Alzheimer, cu debut precoce al plăcilor de amiloid (2 luni) și pierdere neuronală până la 9 luni.
• Vârsta investigată principal: 9 luni, când neurodegenerarea este instalată stabil.

Analize realizate

• Evaluare comportamentală (anxietate, memorie, stare generală, fragilitate).
• Analiză transcriptomică prin single-cell RNA-seq pe celule CD45+ izolate din colon.
• Citometrie în flux și imunofluorescență pe colon și creier.
• Intervenție dietetică cu fibră de inulină timp de 13 luni, comparativ cu dietă control și dietă cu celuloză.
• Analiză microbiom (16S rRNA), metabolomică serică și teste de migrație celulară (adopție celulară și inhibiție CXCR4).

Obiective

• Caracterizarea modificărilor celulelor imune din colon în modelul AD.
• Investigarea migrației celulelor B secretoare de IgA din colon către creier.
• Testarea efectului fibrei de inulină asupra parametrilor imunologici și neuropatologici.

Rezultate

1. Modificări imunitare colice în boala Alzheimer

• 561 gene diferențial exprimate în colonul 5XFAD, majoritatea implicate în inflamație și metabolism mitocondrial.
• Scădere marcată a expresiei genelor asociate cu celulele B: Igha, Ighm, Cd22, Ciita.
• Reducerea aproape completă a unui cluster specific de celule B (cluster 5), identificat drept precursoare de celule plasmatice secretoare de anticorpi (ASC).

2. Pierderea celulelor colice CXCR4^hi IgA+

• Confirmarea pierderii celulelor ASC IgA+CXCR4^hi prin citometrie în flux și imunofluorescență.
• Expresia genelor migratorii (Cxcr4, Gpr183, Tnfrsf13c) a fost limitată la clusterul pierdut, sugerând o posibilă emigrare a celulelor din colon.

3. Activarea sistemică a celulelor B

• Creșterea proporției celulelor B2 comutate în colon, sânge și splină.
• Reducerea Tregurilor sistemic și expresie crescută a markerilor inflamatori CD86 și MHC-II.

4. Niveluri crescute de CXCL12 în creier

• Creștere semnificativă a producției de CXCL12 în microglia creierului la 5XFAD, în special în hipocamp.
• Scădere a expresiei CXCL12 în celulele endoteliale cerebrale, ceea ce ar putea contribui la migrarea de celule CXCR4+ în parenchim.

5. Migrarea celulelor IgA+ către creier

• Identificarea celulelor IgA+ secretoare specifice microbiotei intestinale în dura mater la 5XFAD prin ELISpot.
• Transfer adoptiv de celule din colon către creier confirmă migrarea preferențială a celulelor IgA+ în modelul 5XFAD.
• Inhibarea CXCR4 cu AMD3100 a dus la retenția celulelor IgA+CXCR4+ în colon și scăderea prezenței lor în creier.

6. Intervenția dietetică cu inulină

• Inulina a redus frailty index și nivelurile de CD45+ în creier la 5XFAD.
• Creștere semnificativă a IgA+ CXCR4+ în colon și splină, corelată cu inducerea Tregurilor (FOXP3+HELIOS− și RORγt+).
• Scădere a expresiei CXCL12 în creier la șoarecii 5XFAD alimentați cu inulină.
• Modificări microbiotei: creștere a Bifidobacteriaceae și Erysipelotrichaceae, producători de metaboliți antiinflamatori (SCFA, bile acizi, IPA).

Concluzii

Boala Alzheimer determină modificări sistemice și intestinale ale celulelor B, cu pierderea celulelor IgA+ migratoare din colon și acumularea acestora în creier. Axa CXCL12–CXCR4 pare a fi un mecanism cheie al acestei migrații. Intervenția dietetică cu inulină a reușit să inverseze unele dintre aceste modificări, sugerând o strategie non-invazivă cu potențial terapeutic atât pentru intestin, cât și pentru creier în contextul Alzheimer.

Implicații

• Studiul identifică o nouă dimensiune a patologiei Alzheimer prin implicarea sistemului imunitar colonic și a migrării celulelor B.
• Validarea acestor constatări în modele murine alternative și la pacienți umani este esențială.
• Suplimentele prebiotice precum inulina ar putea oferi o cale accesibilă de intervenție precoce.