Cercetările scot la iveală rolul geneticii în greutatea corporală

Publicat în Nature Communications, un amplu studiu genomic realizat de o echipă de cercetători din Estonian Biobank a identificat variante genetice rare care influențează indicele de masă corporală (IMC), oferind o nouă perspectivă asupra mecanismelor moleculare ale obezității. Prin analiza genomică a peste 200.000 de participanți, studiul a descoperit noi loci asociați cu IMC și variante care modifică structura proteică în gene-cheie ale căii leptină–melanocortină, un sistem central în controlul apetitului și al greutății corporale.
Obezitatea este o trăsătură complexă și puternic ereditară, rezultată din interacțiunea factorilor genetici cu mediul. Deși variantele din genele implicate în semnalizarea leptinei sau în metabolismul adipocitelor pot cauza forme monogenice de obezitate, majoritatea cazurilor sunt poligenice, reflectând influența combinată a numeroaselor variante cu efecte mici. Calea leptină–melanocortină joacă un rol esențial în reglarea homeostaziei energetice, iar mutațiile care o afectează pot modifica profund comportamentul alimentar și stocarea grăsimilor.

De la descoperirea primei asocieri între gena FTO și IMC, studiile de asociere la nivelul întregului genom (GWAS) au identificat sute de loci implicați în predispoziția la obezitate. Totuși, o parte considerabilă a influenței genetice rămâne neexplicată. Acest studiu și-a propus să reducă acest „gol genetic” prin utilizarea datelor populaționale specifice Estoniei, unde vârsta medie a participanților este semnificativ mai mică decât în alte biobănci europene, permițând astfel captarea efectelor genetice mai pure, mai puțin distorsionate de factori de mediu.

Despre studiu

Analiza a inclus 204.747 de participanți adulți din biobanca estoniană, folosind valori timpurii ale IMC din fișele medicale electronice și chestionare. Pe baza unei imputații genetice de înaltă precizie adaptate populației estoniene, au fost testate peste 14 milioane de variante genetice pentru asocierea cu IMC. Au fost identificate 214 loci semnificativi la nivel genomic (P ≤ 5 × 10⁻⁸), dintre care nouă loci nu fuseseră raportați anterior în legătură cu IMC.

Cea mai notabilă descoperire a fost asocierea genei ADGRL3 cu un efect protector asupra IMC (−0,178 kg/m²), aceasta fiind prima dată când acest receptor cuplu G-proteină este implicat în reglarea greutății corporale. Alte gene de interes, deja cunoscute pentru rolul lor în obezitate, precum MC4R și POMC, au fost confirmate, dar au fost descoperite și variante structurale noi în aceste regiuni, cu impact moderat asupra IMC.

Analiza variantelor care alterează structura proteică s-a concentrat pe mutațiile rare, cu frecvență alelică minoră sub 5%, identificate prin panelul estonian de referință. Dintre acestea, patru variante s-au evidențiat prin efecte semnificative asupra IMC:

• MC4R:p.Val103Ile – asociată cu IMC mai mic (−0,541 kg/m²), confirmând rezultate anterioare;
• POMC:p.Glu206* – variantă de tip stop-gain asociată cu IMC crescut (+0,809 kg/m²);
• PIGW:p.His235Gln – asociată modest cu IMC redus, dar fără semnificație după corecție statistică;
• PTPRT:p.Arg1384His – variantă missense asociată cu IMC mai mic (−0,438 kg/m²).

Rezultate

Varianta PTPRT:p.Arg1384His – un posibil factor protector împotriva creșterii în greutate

Gena PTPRT codifică o proteină implicată în formarea sinapselor și plasticitatea neuronală, iar până acum nu fusese asociată cu greutatea corporală. Analizele din Estonian Biobank arată că purtătorii variantei p.Arg1384His au greutate semnificativ mai mică (−1,21 kg; P = 3,74 × 10⁻¹²), fără diferențe înălțime sau raport talie-șold, ceea ce sugerează o influență asupra apetitului mai degrabă decât asupra distribuției adipozității.

Modelările proteice in silico indică o scădere a stabilității structurale a domeniului catalitic al PTPRT, cu pierderea unor legături de hidrogen esențiale și reducerea afinității pentru liganzii fosfotirosinici. Astfel, această mutație ar putea modifica modul în care PTPRT reglează factorul de transcripție STAT3, cunoscut pentru rolul său central în semnalizarea leptinei. Prin urmare, PTPRT ar putea fi un nou candidat terapeutic pentru controlul greutății corporale, având o influență indirectă asupra expresiei genelor POMC și NPY, implicate în reglarea apetitului.

Varianta POMC:p.Glu206* – o nouă mutație asociată cu predispoziția la obezitate

Gena POMC este un element-cheie al axei hipotalamo-hipofizare, codificând un prohormon care se clivează în peptide reglatoare precum α-, β- și γ-MSH, implicate în controlul apetitului și metabolismului. Varianta POMC:p.Glu206* introduce un codon stop prematur în exonul 3, determinând trunchierea proteinei și pierderea secvențelor care codifică peptide hormonale esențiale.

Purtătorii acestei variante au un IMC crescut cu +0,809 kg/m² și o greutate medie mai mare cu +1,865 kg, efecte mai pronunțate la femei și la tinerii între 18–34 ani. Analizele fenotipice (PheWAS) au confirmat asocierea cu diagnostice de suprapondere și obezitate (raport de șanse = 1,32; P = 2,18 × 10⁻⁵), fără alte tulburări endocrine sau pigmentare, sugerând că această mutație este relativ bine tolerată la nivel populațional. Distribuția geografică arată o prevalență crescută în Estonia și țările baltice, dar și în populațiile est-slave, ceea ce sugerează o răspândire regională mai largă a acestei variante.

Interacțiunea dintre variantele rare și predispoziția poligenică

Prin combinarea scorurilor poligenice pentru IMC (PGS) cu datele despre variantele rare, cercetătorii au demonstrat că efectele POMC:p.Glu206* și PTPRT:p.Arg1384His sunt independente de riscul genetic comun conferit de variantele frecvente. Astfel, purtătorii variantei POMC prezintă o creștere constantă a IMC în toate quintilele PGS, în timp ce purtătorii variantei PTPRT au un IMC mai scăzut, sugerând că aceste mutații rare pot modula efectele genetice cumulative ale obezității.

Interpretări și implicații

Acest studiu demonstrează valoarea biobăncilor populaționale specifice în descoperirea variantelor rare cu impact funcțional, care pot scăpa detecției în cohortele mari, dar eterogene. Rezultatele evidențiază o interacțiune complexă între variantele genetice din calea leptină–melanocortină, unde mutațiile în gene precum POMC și PTPRT pot avea efecte opuse asupra greutății corporale.

În plan terapeutic, identificarea acestor variante oferă perspective pentru medicina personalizată în tratamentul obezității. Purtătorii mutației POMC:p.Glu206* ar putea răspunde favorabil la terapii bazate pe agoniști ai receptorilor GLP-1 sau GIP, precum semaglutida și tirzepatida, care acționează parțial prin calea melanocortină. În cazurile severe, intervenții precum agonistul MC4R setmelanotide sau chirurgia bariatrică ar putea fi considerate.

Pe de altă parte, varianta PTPRT:p.Arg1384His deschide o direcție nouă de cercetare asupra fosfatazelor receptorului neuronal ca potențiale ținte terapeutice pentru controlul apetitului. Dacă legătura dintre PTPRT și STAT3 se confirmă, aceasta ar putea constitui un nou nod de reglare în calea leptină–melanocortină.

Concluzii

Prin identificarea variantelor POMC:p.Glu206* și PTPRT:p.Arg1384His cu efecte opuse asupra IMC, studiul estonian aduce dovezi solide că reglarea greutății corporale este rezultatul unui echilibru între semnalele de stimulare și inhibare din calea leptină–melanocortină. Aceste rezultate nu doar clarifică mecanismele genetice ale obezității, ci oferă și noi repere pentru dezvoltarea de terapii adaptate profilului genetic individual.

În ansamblu, studiul consolidează ideea că obezitatea și variabilitatea corporală nu sunt fenomene universale, ci reflectă particularități genetice ale fiecărei populații, subliniind importanța includerii biobăncilor regionale în cercetarea genomică globală.