Cercetătorii au dezvoltat un analog LSD cu potențial de tratare a schizofreniei

Majoritatea moleculelor cu potențial de promovare a neuroplasticității (așa-numitele psihoplastogene) sunt reprezentate de medicamente cu efecte psihedelice puternice, precum LSD, psilocibina sau ketamina. Aceste substanțe pot avea beneficii antidepresive și pot facilita reconstrucția circuitelor neuronale din cortex, dar efectele lor halucinogene limitează folosirea lor pe termen lung - mai ales în boli cu risc psihotic, cum ar fi schizofrenia.
Studiul publicat în jurnalul Proceedings of the National Academy of Sciences descrie ingineria moleculară a unui analog LSD, denumit (+)-JRT, care păstrează beneficiile de tip „promovare a neuroplasticității” și efectele antidepresive / procognitive, dar are mult mai puțin risc de halucinații.

Context și obiective

1. Schizofrenia: Boală neuropsihiatrică ce afectează ~0,5% din populație, caracterizată prin:

Simptome pozitive: halucinații, delir.
Simptome negative: anhedonie, deficit afectiv.
Simptome cognitive: probleme de atenție, memorie și funcții executive.

Remodelarea sinapselor și arborilor dendritici (neuroplasticitatea) în cortexul prefrontal reprezintă o cheie importantă în tulburări de tip schizofrenie, depresie și tulburări de consum de substanțe.
2. Limitările LSD: Deși LSD este un „campion” al stimulării 5-HT2A și creșterii spinelor dendritice, produce halucinații puternice, fiind contraindicat la pacienți cu istoric de psihoză.
3. Strategie: Să „reparam” structura LSD doar prin transpoziția a două atomi, îndepărtând gruparea N–H de pe inelul indolic, dar păstrând restul interacțiilor cheie cu receptorii serotoninei. Rezultatul: (+)-JRT.

Rezultate

Dezvoltarea (+)-JRT prin sinteză chimică „de novo”

Transpoziția unei structuri de tip LSD într-o schelă „indolonaftiridină”. A fost creat un traseu sintetic în 12 etape (procentaj final de ~11% rendament). Obținerea (±)-JRT și separarea enantiomerilor (+) și (–).

Farmacologie

Selectivitate ridicată pentru receptorii serotoninergici 5-HT2A, 5-HT2B și 5-HT2C, cu potență considerabilă pe 5-HT2C. Față de LSD, nu mai prezintă afinitate pentru receptorii dopaminergici, adrenergici sau histaminergici. E un agonist parțial pe 5-HT2A, dar, crucial, nu generează aceleași efecte „halucinogene” precum LSD.

Efectele asupra celulelor corticale (in vitro)

(+)-JRT produce creșterea lungimii și a complexității dendritice (dendritogeneză) și crește densitatea spinelor dendritice („spinogeneză”), la nivel similar sau superior față de LSD. Aceste efecte pot fi abolite de antagonismul receptorilor 5-HT2 (ex. ketanserină), sugerând o dependență de receptorii 5-HT2 pentru efectul neuroplastic.

Eficacitate in vivo

Expunerea unică la +JRT la șoareci:

• +46% creștere a densității spinelor dendritice și +18% creștere a densității sinapselor în cortexul prefrontal, evidențiat prin microscopie electronică 3D.
• Rezolvă atrofia dendritică indusă de stres cronic (injectare cu corticosteron) după doar o doză.

Comportamental, (+)-JRT nu produce reacții halucinogene (testul „răspuns la zvâcnirea capului” – HTR – negativ; nu produce deficit de inhibiție a startului). Mai mult, poate antagoniza efectul LSD în HTR.
Susține capacitatea antidepresivă (în testul înotului forțat – FST) la doze mult mai mici vs ketamină. Are efect antidrog (reduce hiperlocomoția amfetaminică la femele).
Previne anhedonia în teste relevante la șoareci (test de preferință pentru sucroză) și la șobolani (test de recompensă probabilistică – PRT).
Are efect procognitiv, refăcând flexibilitatea comportamentală în teste de „învățarea inversă”.

Mecanism și implicații

(+)-JRT pare să evite semnăturile de semnalizare 5-HT2A tipice halucinațiilor, păstrând însă efectele de stimulare a plasticității și de modulație antidepresivă, fără implicarea receptorilor dopaminergici. În contextul schizofreniei, LSD și alți psihedelici sunt un risc major, dar (+)-JRT poate fi administrat pacienților cu simptomatologie psihotică, datorită lipsei potențialului halucinogen. Se deschid perspective de tratament al simptomelor negative și deficitelor cognitive în schizofrenie și tulburări asociate, fără riscul psihozelor exacerbate.

Concluzii

Prin rearanjarea minimală a structurii LSD (mutând doi atomi pe nucleul ergolinic), s-a creat (+)-JRT, o moleculă psihoplastogenă – puternic promotor de plasticitate sinaptică – care nu declanșează halucinații în testele preclinice.

Mesaj principal: (+)-JRT demonstrează că e posibil să derivăm dintr-o substanță psihedelică o moleculă cu mare potențial terapeutic (antidepresiv, procognitiv, anti-stres) fără a avea efectele psihedelice nocive. În plus, acest tip de analog „nonhalucinogen” poate fi aplicat larg în practică, inclusiv la pacienți cu schizofrenie sau psihoze, pentru care tradiționalele psihedelice erau contraindicate. Aceste concluzii deschid calea către noi abordări în tratamentul schizofreniei, bipolarității și altor tulburări mentale caracterizate de deficite structurale și functionale la nivelul cortexului.

Data actualizare: 15-04-2025 | creare: 15-04-2025 | Vizite: 62

Bibliografie

Jeremy R. Tuck, Lee E. Dunlap, Yara A. Khatib, Cassandra J. Hatzipantelis, Sammy Weiser Novak, Rachel M. Rahn, Alexis R. Davis, Adam Mosswood, Anna M. M. Vernier, Ethan M. Fenton, Isak K. Aarrestad, Robert J. Tombari, Samuel J. Carter, Zachary Deane, Yuning Wang, Arlo Sheridan, Monica A. Gonzalez, Arabo A. Avanes, Noel A. Powell, Milan Chytil, Sharon Engel, James C. Fettinger, Amaya R. Jenkins, William A. Carlezon, Alex S. Nord, Brian D. Kangas, Kurt Rasmussen, Conor Liston, Uri Manor, David E. Olson. Molecular design of a therapeutic LSD analogue with reduced hallucinogenic potential. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2025; 122 (16) DOI: 10.1073/pnas.2416106122

Image by storyset on Freepik

Copyright ROmedic: Articolul se află sub protecția drepturilor de autor. Reproducerea, chiar și parțială, este interzisă!

Alte articole din aceeași secțiune:

Tulburările alimentare sunt cea mai letală formă de tulburare psihică - ce propun psihologii

Studiul de la Universitatea Auburn evidențiază anorexia ca fiind cea mai letală afecțiune mintală, subliniind ...

Persoanele singure au o percepție diferită asupra lumii

Un studiu recent publicat în Psychological Science și condus de un savant de la Colegiul de Litere, Arte și...

Pedeapsă vs recompensă – care e mai eficientă?

De mai bine de 100 de ani psihologii au fost interesați de modul în care recompensele și pedepsele influențeaz�...

Un nivel scăzut de acetil-L-carnitină în sânge provoacă depresie
Gândurile pe care o persoană le are când este in activă pot oferi informații despre sănătatea psihică
Terapia online pentru furie dă rezultate
Cele cinci porunci ale budismului ar putea diminua efectele depresiei

Din Biblioteca medicală vă mai recomandăm:

Din Ghidul de sănătate v-ar putea interesa și:

Schizofrenia începe înainte de naștere?

Noile cercetări despre schizofrenie susțin că persoanele care au această boală prezintă încă de la nașter...

Fumatul în cursul sarcinii a fost asociat cu un risc crescut de schizofrenie la urmași

În cadrul unui studiu caz – control care a inclus aproximativ 1000 de cazuri de schizofrenie diagnosticate în r...

Creierul afectat de schizofrenie ar putea avea capacitatea de a se recupera

Rezultatele promițătoare ale unui studiu canadian, desfășurat de cercetătorii de la Lawson Health Research Ins...

Exercițiile de aerobic ar putea ajuta persoanele cu schizofrenie

Frații persoanelor cu schizofrenie au un risc mai mare pentru același diagnostic

Schizofrenia

Forumul ROmedic - întrebări și răspunsuri medicale:

Pe forum găsiți peste 500.000 de întrebări și răspunsuri despre boli sau alte subiecte medicale. Aveți o întrebare? Primiți răspunsuri gratuite de la medici.

intră pe forum