Cercetătorii identifică „scânteia” biochimică ce poate iniția astmul

Un studiu translational complex aduce dovezi noi că stresul oxidativ intens din astmul sever generează o clasă până recent necunoscută de mediatori lipidici, denumiți pseudo-leucotriene (øLT), care mimează activitatea leucotrienelor cisteinilice clasice. Cercetarea condusă de Case Western Reserve University arată că acești compuși sunt prezenți în cantități foarte mari la pacienții cu astm sever și pot activa căi inflamatorii dependente de receptorii pentru leucotriene, oferind o legătură directă între biochimia radicalilor liberi și patogeneza bolii.

Idei principale

• Astmul sever este caracterizat de epuizarea mecanismelor antioxidante și de creșterea stresului oxidativ.
• Oxidarea radicalică a acidului arahidonic generează pseudo-leucotriene (øLTC, øLTD, øLTE).
• Nivelurile urinare de øLT sunt semnificativ crescute în astmul sever, fiind cu ordine de mărime mai mari decât cele ale leucotrienelor clasice.
• øLT activează căi inflamatorii dependente de receptorii pentru leucotriene cisteinilice (CysLTR).
• Antagoniștii CysLTR (montelukast, zafirlukast) blochează și efectele inflamatorii ale øLT.

Context: stres oxidativ și astm

Un element central al astmului sever este dezechilibrul dintre producția de specii reactive de oxigen (ROS) și capacitatea antioxidantă a căilor respiratorii. Glutationul (GSH), principalul scavenger al radicalilor lipidici, este marcat diminuat, iar activitatea superoxid-dismutazei (SOD) este redusă, favorizând oxidarea lipidică, lezarea ADN-ului și apoptoza epiteliului bronșic.

Deși rolul stresului oxidativ în agravarea inflamației astmatice este bine recunoscut, mecanismele moleculare prin care radicalii liberi induc și amplifică semnalele inflamatorii au rămas incomplet explicate.

Descoperirea pseudo-leucotrienelor

Autorii au demonstrat că oxidarea radicalică a acidului arahidonic duce la fragmentarea acestuia și la formarea unor metaboliți reactivi. Conjugarea acestora cu glutationul generează o familie de derivați sulfurici ai acidului octanoic, structural analogi leucotrienelor cisteinilice clasice (LTC4, LTD4, LTE4), denumiți pseudo-leucotriene (øLT).

Aceste molecule nu sunt produse prin căile enzimatice clasice ale lipoxigenazei, ci apar exclusiv în condiții de stres oxidativ intens.

øLT sunt crescute la pacienții cu astm sever

Prin utilizarea cromatografiei lichide cuplată cu spectrometrie de masă în tandem (LC-MS/MS), studiul a cuantificat cu precizie øLT în urina pacienților:

• øLTC și øLTD au fost semnificativ crescute la pacienții cu astm sever comparativ cu cei cu astm moderat și cu martorii sănătoși;
• nivelurile medii de øLT au fost de 4–7 ori mai mari în astmul sever;
• concentrațiile absolute ale øLT au fost cu peste două ordine de mărime mai mari decât cele raportate anterior pentru leucotrienele cisteinilice clasice.

Concentrațiile urinare absolute (nM) de øLTC+øLTD s-au corelat mult mai bine cu severitatea bolii decât valorile normalizate la creatinină, sugerând că acestea reprezintă un biomarker superior al activității inflamatorii.

øLT și severitatea bolii

Nivelurile urinare de øLT s-au asociat cu markerii clasici ai inflamației și disfuncției pulmonare, precum fracția de oxid nitric expirat și scăderea raportului FEV1/FVC. Aproximativ 80% dintre pacienții cu astm sever au prezentat valori ale øLTC+øLTD peste maximul observat la indivizii sănătoși.

Model murin: alergenii cresc øLT pulmonare

Într-un model murin de astm alergic indus de acarieni (Dermatophagoides farinae), expunerea repetată la alergen a determinat:

• inflamație pulmonară intensă;
• infiltrat celular eozinofilic și neutrofilic;
• dublarea nivelurilor pulmonare de øLTC.

Aceste date confirmă că inflamația alergică favorizează producția locală de øLT.

øLT induc semnalizare inflamatorie în epiteliul bronșic

Experimentele pe celule epiteliale bronșice umane au arătat că øLT:

• activează rapid fosforilarea ERK, Akt și NF-κB;
• induc răspunsuri inflamatorii similare leucotrienelor clasice;
• necesită concentrații ușor mai mari decât LTD4, dar sunt biologic active.

Blocarea receptorilor CysLTR cu montelukast sau zafirlukast a abolit complet aceste semnale, demonstrând că øLT acționează prin aceleași căi receptoriale.

Un cerc vicios între ROS și inflamație

Studiul propune un mecanism patogenic auto-amplificator:

• ROS induc oxidarea lipidică și formarea øLT;
• øLT activează receptorii CysLTR;
• activarea CysLTR stimulează căile PI3K–Akt–ERK;
• aceste căi cresc producția de ROS prin NADPH oxidază;
• ROS suplimentare generează și mai multe øLT.

Acest cerc vicios poate explica progresia inflamației și rezistența la tratament observate în astmul sever.

Implicații terapeutice

Deși antagoniștii CysLTR rămân eficienți, rezultatele sugerează că beneficiile lor pot include și blocarea efectelor øLT, nu doar ale leucotrienelor clasice. În plus, studiul ridică posibilitatea unor strategii noi:

• refacerea rezervelor de glutation pentru a limita inițierea oxidării lipidice;
• inhibarea surselor de ROS, precum mieloperoxidaza;
• prevenirea biosintezei øLT ca abordare complementară terapiei actuale.

Limitări și direcții viitoare

Autorii subliniază necesitatea măsurării simultane a øLT și a leucotrienelor clasice la aceiași pacienți, precum și explorarea diferențelor dintre fenotipurile eozinofilice și neutrofilice de astm. De asemenea, rămâne de stabilit relevanța exactă a øLT în diferite tipuri celulare din căile respiratorii.

Concluzie

Studiul identifică pseudo-leucotrienele ca mediatori inflamatori majori, generați de stresul oxidativ, care pot explica legătura directă dintre radicalii liberi și inflamația dependentă de receptorii pentru leucotriene în astmul sever. Aceste descoperiri obligă la reevaluarea paradigmelor clasice privind rolul leucotrienelor și deschid perspective pentru biomarkeri noi și strategii terapeutice orientate spre corectarea dezechilibrelor antioxidante.