Componentele genetice esențiale pentru densitatea osoasă la copii și adolescenți

Două studii publicate în revistele Genome Biology și Journal of Bone and Mineral Research au analizat, pe o perioadă de peste două decenii de date genetice, relația dintre determinările genetice și dezvoltarea densității minerale osoase la copii și adolescenți.
Fragilitatea osoasă la copil poate avea numeroase cauze, de la afecțiuni cronice și restricții alimentare până la tratamente medicamentoase precum corticosteroizii. În timp ce studiile asupra populațiilor adulte au demonstrat clar rolul genetic în riscul de fracturi, componentele genetice care influențează formarea osoasă în copilărie rămâneau insuficient definite.

Oasele copiilor se află într-un proces intens de formare, echilibrul dintre activitatea osteoblastelor, care generează țesut osos nou, și activitatea osteoclastelor, care degradează țesutul osos vechi, fiind esențial. Înțelegerea modului în care variațiile genetice influențează acest proces ar putea permite identificarea timpurie a copiilor cu risc crescut de fracturi și optimizarea strategiilor preventive.

Despre studii

Studiul bazat pe integrarea datelor genomice și ecranarea CRISPRi

Primul studiu a fost realizat în cadrul unei echipe de cercetare de la Center for Spatial and Functional Genomics și a utilizat un ecran CRISPRi pentru a investiga 89 de elemente non-codante care se află la nivelul unor regiuni genomice asociate densității minerale osoase. Studiul a folosit osteoblaste fetale umane și secvențiere la nivelul fiecărei celule pentru a evalua modificările de expresie genetică.

Analizele au fost sprijinite de o evaluare a ereditabilității în 98 de tipuri celulare din 15 categorii tisulare, confirmând relevanța biologică a celulelor osteoblastice pentru determinarea densității minerale osoase.

Ecranarea CRISPRi a identificat 23 de gene afectate, iar patru dintre acestea - ARID5B, CC2D1B, EIF4G2 și NCOA3 - au demonstrat efecte consistente asupra maturării osteoblastelor atunci când au fost inhibate prin tehnici complementare precum interferența ARN.

Rezultatele genetice suplimentare au evidențiat faptul că multe semnale genomice asociate densității osoase sunt pleiotrope, afectând și alte țesuturi din organism, ceea ce poate explica modul în care densitatea osoasă se asociază cu diferite riscuri de sănătate sistemică.

Studiul privind riscul poligenic gSOS și sănătatea osoasă pediatrică

Al doilea studiu a analizat utilitatea scorului poligenic gSOS (viteza genetică a undei ultrasonice în os) în prezicerea densității minerale osoase la copii. Analiza a inclus două cohorte ample:

• Studiul privind densitatea minerală osoasă în copilărie (BMDCS), cu 1727 de participanți.
• Baza de date genetică a Children’s Hospital of Philadelphia, cu 10 301 de copii.

Pentru fiecare copil au fost colectate informații detaliate privind stadiul pubertar, aportul alimentar de calciu, nivelul activității fizice, istoricul de fracturi, înălțimea, greutatea și indicele de masă corporală. Densitatea minerală osoasă a fost măsurată la nivelul coloanei lombare, șoldului, radiusului și întregului schelet prin absorbțiometrie cu raze X cu energie dublă.

Analiza a arătat că o creștere cu o abatere standard în scorul gSOS s-a asociat cu o creștere de 0,17 (interval de încredere 95%: 0,10–0,24) a scorului Z al densității osoase lombare.

În privința riscului de fracturi:

• În BMDCS: o abatere standard mai mare în gSOS a redus probabilitatea de fractură cu 24% (raport de șanse: 0,76; 95% interval de încredere: 0,66–0,88).
• În cohorta CHOP: reducerea riscului a fost de 12% (raport de șanse: 0,88; 95% interval de încredere: 0,82–0,95).

Asocierile au fost constante indiferent de sex, vârstă, stadiu pubertar, aport alimentar de calciu sau activitate fizică, iar validitatea a fost cea mai ridicată la copiii de ascendență genetică europeană.

Rezultate

Cele două studii conturează o imagine complexă a modului în care componentele genetice influențează densitatea minerală osoasă încă din copilărie.

• Studiul CRISPRi a identificat gene-cheie implicate în maturarea osteoblastelor și a evidențiat faptul că multe semnale genetice asociate densității osoase acționează prin multiple țesuturi ale corpului.
• Studiul gSOS a demonstrat că riscul poligenic poate prezice atât densitatea osoasă, cât și probabilitatea fracturilor chiar în contextul activităților obișnuite ale copilăriei.

Împreună, rezultatele sugerează că integrarea datelor genetice în evaluarea sănătății osoase pediatrice ar putea permite identificarea precoce a copiilor cu risc crescut, moment în care intervențiile precum alimentația adecvată și activitatea fizică pot avea efecte pe termen lung mai semnificative.