Determinismul genetic al sindromului post-COVID: un cadru multi-omic pentru diagnostic și medicină de precizie

Un studiu realizat la Universitatea din Australia de Sud și publicat în revistele PLOS Computational Biology și Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences a analizat bazele genetice și moleculare ale sindromului post-COVID, utilizând integrarea la scară largă a datelor biologice globale. Cercetarea arată că predispoziția pentru simptome persistente după infecția cu SARS-CoV-2 este determinată de mecanisme genetice cauzale bine definite, deschizând calea către diagnostic personalizat și terapii țintite.
Sindromul post-COVID reprezintă una dintre cele mai importante provocări medicale apărute după pandemia de COVID-19. Afecțiunea este caracterizată prin persistența simptomelor precum oboseală marcată, dispnee, tulburări cardiovasculare și deficite cognitive pentru mai mult de patru săptămâni după infecția acută. Estimările globale indică faptul că aproximativ 400 de milioane de persoane au fost afectate începând din anul 2020, cu un impact economic anual de aproximativ 1 trilion de dolari.

Deși factorii demografici și clinici, precum vârsta, sexul și comorbiditățile, contribuie la risc, mecanismele genetice implicate au rămas insuficient înțelese. Studiile anterioare au sugerat roluri pentru persistența virală, disfuncția imună, autoimunitate, afectarea endotelială și reprogramarea metabolică, însă lipsa biomarkerilor reproductibili a limitat aplicabilitatea clinică a acestor descoperiri.

Despre studiu

Echipa coordonată de cercetători de la University of South Australia a dezvoltat un cadru computațional multi-omic, integrând date genetice și moleculare din peste 100 de studii internaționale. Analiza a combinat mai multe metode avansate:

• Transcriptome-Wide Mendelian Randomization, pentru identificarea relațiilor cauzale între expresia genică și boală
• Teoria controlului, pentru detectarea genelor cu rol de nod regulator în rețelele biologice
• Date din studii de asociere la nivelul întregului genom
• Date de secvențiere ARN, interacțiuni proteină-proteină și locusuri genetice care influențează expresia genelor

Prin această abordare integrată, cercetătorii au prioritizat 32 de gene cauzale asociate direct cu sindromul post-COVID. Dintre acestea, 19 gene fuseseră raportate anterior în literatură, iar 13 gene sunt complet noi, neasociate anterior cu această patologie. Genele identificate sunt implicate în:

• Răspunsul imun antiviral
• Reglarea inflamației persistente
• Controlul ciclului celular
• Procese de carcinogeneză virală

Autorii au utilizat, de asemenea, modele de învățare automată pentru a integra straturi multiple de date biologice, demonstrând capacitatea acestui cadru de a prezice riscul individual și evoluția clinică a simptomelor pe termen lung.

Rezultate

Analizele genetice și moleculare au evidențiat mai multe descoperiri majore. Un rezultat central este identificarea unei variante genetice în gena FOX P4, implicată în reglarea imună și funcția pulmonară, care crește susceptibilitatea pentru dezvoltarea sindromului post-COVID.

La nivel epigenetic și transcriptomic, studiul a demonstrat existența a 71 de mecanisme de reglare moleculară capabile să activeze sau să inhibe gene, mecanisme care persistă la un an după infecție. În plus, au fost identificate peste 1500 de profiluri de expresie genică alterată, asociate cu disfuncții imune și neurologice.

Analizele de îmbogățire genetică au arătat că sindromul post-COVID împărtășește o arhitectură genetică comună cu:

• Bolile autoimune
• Tulburările metabolice
• Afecțiunile de țesut conjunctiv
• Sindroamele multisistemice

Pe baza profilurilor de expresie genică cauzală, cercetătorii au identificat trei subtipuri distincte de sindrom post-COVID, fiecare caracterizat prin mecanisme biologice și manifestări clinice diferite, confirmând heterogenitatea majoră a bolii.

În analiza critică publicată în Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences, evaluarea a 101 studii omice a arătat convergența semnalelor biologice în ciuda heterogenității metodologice. Studiile proteomice au identificat anomalii consistente ale cascadei complementului și coagulării, iar analizele metabolomice au demonstrat disfuncție mitocondrială persistentă și alterări ale bioenergeticii celulare pentru o perioadă de până la doi ani după infecție.

Integrarea multi-omică a susținut existența a cel puțin două endotipuri majore, unul dominat de inflamație persistentă și altul de dereglare metabolică, oferind o bază solidă pentru stratificarea pacienților și dezvoltarea unor strategii terapeutice personalizate.

În ansamblu, acest program de cercetare propune primul cadru genetic și molecular coerent pentru înțelegerea sindromului post-COVID și reprezintă un model pentru utilizarea datelor biologice globale, inteligenței artificiale și biologiei moleculare în răspunsul la viitoare pandemii și boli cronice complexe.