Disfuncția imunitară persistă după terapia combinată pentru tuberculoză și HIV (studiu)

Un studiu experimental realizat într-un model de primate non-umane și publicat în revista Nature Communications a analizat impactul administrării concomitente a terapiei antiretrovirale combinate și a regimului prescurtat izoniazidă–rifapentină săptămânal (3HP) asupra reactivării infecției tuberculoase latente în contextul coinfecției cu virusul imunodeficienței. Cercetarea arată că, deși controlul bacterian și viral este eficient, reconstituirea imună pulmonară rămâne profund incompletă.

Idei principale

• Tratamentul concomitent cART + 3HP reduce semnificativ încărcătura bacteriană și severitatea leziunilor pulmonare.
• Controlul replicării virale nu este afectat de administrarea 3HP.
• Reconstituirea numerică a limfocitelor T CD4+ este parțială și inegală între compartimente.
• Persistă activarea imună cronică și inflamația pulmonară, în ciuda sterilizării bacteriene.
• Răspunsul funcțional al limfocitelor T este dezechilibrat, cu deficit de celule T efectoare de memorie.

Context

Terapia antiretrovirală combinată reduce semnificativ riscul de reactivare a infecției tuberculoase latente la persoanele care trăiesc cu infecția cu virusul imunodeficienței. Cu toate acestea, tuberculoza rămâne o cauză majoră de morbiditate și mortalitate în această populație. Studiile observaționale și trialurile clinice au demonstrat că asocierea tratamentului preventiv antituberculos cu terapia antiretrovirală scade suplimentar riscul de boală activă. Implementarea pe scară largă a acestor strategii este însă limitată de aderența scăzută la regimurile clasice de lungă durată.

Regimul 3HP, administrat săptămânal timp de 12 săptămâni, a fost propus pentru a îmbunătăți complianța și siguranța. Deși eficient microbiologic, mecanismele imunologice prin care această combinație reduce riscul de reactivare tuberculoasă nu sunt pe deplin înțelese.

Despre studiu

Cercetătorii de la Institutul de Cercetare Biomedicală din Texas au utilizat un model de primate non-umane, bazat pe coinfecția cu Mycobacterium tuberculosis și virusul imunodeficienței simiene, care reproduce fidel spectrul leziunilor pulmonare observate la om, de la infecție latentă la boală activă. Animalele au fost infectate aerogen cu o doză foarte mică de bacili tuberculoși, urmată de infectare intravenoasă cu virusul simian după stabilirea latenței.

Șase macaci au primit tratament concomitent cu terapie antiretrovirală combinată și 3HP timp de 12 săptămâni. Rezultatele acestui grup au fost comparate cu date provenite din cohorte istorice: animale cu infecție latentă fără coinfecție virală, animale coinfectate netratate și animale tratate doar cu terapie antiretrovirală.

Evaluarea a inclus parametri clinici, microbiologici, imagistici și imunologici, cu recoltări longitudinale de lavaj bronhoalveolar, analiză histopatologică pulmonară, tomografie cu emisie de pozitroni și secvențiere transcriptomică la nivel tisular și unicelular.

Rezultate

Control clinic și microbiologic

Administrarea concomitentă cART + 3HP a fost asociată cu scăderea semnificativă a proteinei C reactive serice și cu absența diseminării extrapulmonare. Cinci din șase animale tratate au prezentat sterilizare bacteriană completă pulmonară la necropsie, un rezultat comparabil cu infecția latentă necomplicată. Încărcătura bacilară din plămân, granulome și ganglioni bronșici a fost semnificativ mai redusă față de animalele tratate doar cu terapie antiretrovirală.

Imagistică și patologie pulmonară

Examinările PET/CT au arătat o reducere progresivă a volumului leziunilor pulmonare după inițierea terapiei combinate. Cu toate acestea, activitatea metabolică a unor leziuni reziduale a persistat, sugerând inflamație continuă în absența replicării bacteriene active. Histopatologic, animalele tratate au prezentat puține granulome mici, predominant non-necrotizante, cu afectare pulmonară globală semnificativ redusă.

Reconstituirea imună pulmonară

După tratament, frecvența limfocitelor T CD4+ din lavajul bronhoalveolar a revenit la valori apropiate de cele observate în infecția latentă. În țesutul pulmonar însă, deficitul de CD4+ a persistat. Activarea imună, evaluată prin expresia markerilor HLA-DR și CD69, a fost doar parțial redusă și nu a atins nivelurile infecției latente necomplicate.

Expresia markerului de epuizare imună PD-1 pe limfocitele T CD4+ a rămas crescută, indicând disfuncție persistentă, în ciuda controlului viral și bacterian.

Dezechilibre ale subseturilor de memorie

Tratamentul combinat a favorizat expansiunea limfocitelor T CD4+ și CD8+ cu fenotip de memorie centrală, dar nu a reușit să refacă populația de limfocite T CD4+ efectoare de memorie, esențiale pentru controlul rapid al reinfectării. Acest dezechilibru a fost evident atât în lavajul bronhoalveolar, cât și în țesutul pulmonar.

Răspunsuri funcționale specifice tuberculozei

După stimulare antigenică, s-a observat o creștere a limfocitelor T CD4+ producătoare de interferon gamma și interleukină 17, sugerând un răspuns de tip TH1/TH17 potențial protector. În schimb, producția de factor de necroză tumorală alfa a fost diminuată, un aspect îngrijorător având în vedere rolul acestui mediator în organizarea granulomului și controlul pe termen lung al infecției.

Semnături transcriptomice și activare înnăscută

Analizele de transcriptomică au evidențiat o activare persistentă a căilor interferonului de tip I și a genelor asociate inflamației și apoptozei, în special în macrofage. Datele de secvențiere unicelulară au confirmat reducerea durabilă a limfocitelor T CD4+ și a celulelor NK, concomitent cu expansiunea compartimentului mieloid și menținerea unui profil inflamator accentuat.

Concluzii

Tratamentul concomitent cu terapie antiretrovirală combinată și regimul 3HP oferă beneficii clare în ceea ce privește controlul bacterian și viral în coinfecția HIV–tuberculoză latentă. Cu toate acestea, reconstituirea imună pulmonară rămâne incompletă, caracterizată prin activare cronică, epuizare funcțională și deficit de limfocite T efectoare de memorie. Aceste mecanisme pot explica vulnerabilitatea persistentă la reactivare tuberculoasă și subliniază necesitatea dezvoltării unor terapii orientate asupra gazdei, menite să reducă inflamația și să restabilească echilibrul imun pe termen lung.