Encefalita paraneoplazica

Encefalita paraneoplazica este o tulburare caracterizata de modificari ale personalitatii, iritabilitate, depresie, convulsii, pierderea memoriei si uneori dementa. Diagnosticul este dificil deoarece markerii clinici lipsesc de obicei iar simptomele preced diagnosticul de cancer sau mimeaza alte complicatii.

Este o boala inflamatorie multifocala a sistemului nervos central asociata cu neoplazia. Frecvent afectiunea este acompaniata de neuropatie senzoriala subacuta datorata implicarii ganglionilor radacinilor dorsale. Anticorpii anticorpi neuronali pot fi detectati in aceste conditii patologice.

Desi au fost raportate diferite neoplasme care determina encefalita neoplazica, 80% dintre cazuri sunt asociate cu cancerul bronsic mai ales carcinomul cu celule mici. Manifestarile neurologice preced comun diagnosticul de cancer desi exista diferite tablouri clinice.

Simptomele progreseaza in decursul lunilor atingind un platou de dizabilitate neurologica. Afectarea neurologica poate fi mai debilitanta decit cancerul insusi. Nu s-a stabilit nici un abord terapeutic eficient desi se folosesc frecvent terapiile imunosupresive.

Patogenie si cauze

Disfunctia neurologica rezulta probabil prin reactia autoimuna directionata impotriva antigenelor onconeurale din sistemul nervos uman. Imunoglobulina policlonala G, anticorpii antineuronali sau tipul 1 de anticorp antineuronal nuclear sunt cele mai prevalente desi citiva alti anticorpi circulanti au fost identificati. Unii pacienti nu prezinta anticorpi paraneoplazici identificabili. Acesti markeri ai neoplaziei au un rol patogenic inca nedeterminat. Distructia neuronala prin celulele citotoxice T mediate este suspectata desi nu exista modele pe animale de laborator dezvoltate pentru a confirma acest lucru.
Factori de risc reprezinta fumatul asociat in cele mai multe cazuri cu carcinomul cu celule mici si istoricul familial de cancer.

Semne si simptome

Manifestarile neurologice ale bolii preced diagnosticul de cancer in 80% dintre cazuri. Tipic un debut subacut al simptomelor neurologice este urmat de progresia in citeva saptamini sau luni, in final atingind un platou de afectare neurolgica. Prezentarea clinica reflecta distributia acestei conditii inflamatorii multifocale. Sindroamele clinice specifice au fost descrise.

Encefalita paraneoplazica se prezinta cu pierderi de memorie, modificari ale personalitatii, anxietate sau depresie, tulburari neuropsihiatrice, convulsii partiale sau generalizate incluzind status epilepticus, halucinatii oflactive si gustatorii, tulburari ale somnului si anomalii in alte functii homeostatice. Poate determina oscilopsie, diplopie, parestezii faciale, dizartrie, surditate si disfagie.

Disfunctia neuronilor motorii apare la 20% dincazuri prezentind slabiciune proximala simetrica si slabiciunea gitului. Simptomele secundare pot include slabiciunea membrelor distale si halucinatii. Neuropatia senzoriala subacuta acompaniaza cele mai multe cazuri de encefalita paraneoplazica cu absenta manifestarilor clinice doar la 20-30% dintre cazuri. Simptomele cuprind parestezie faciala asimetrica sau pareza, care implica tipic fata, trunchiul si extremitatile proximale. Arsurile sau diesteziile lancilante ale extremitatilor pot fi observate in stadiile tardive.

Disfunctia autonoma este notata la unul din 4 cazuri prezentindu-se cu hipotensiune posturala, tulburari gastrointestinal, anomalii ale sudoratiei, dificultati urinare, impotent, pupile asimetrice si instabilitate cardiovasculara. Sindromul miastenic Lambert-Eaton apare la 10-16% din cazuri.

Examen fizic:
Examenul fizic asista in localizarea simptomelor clinice si a clasificari anatomice a sindroamelor paraneoplazice specifice.
Encefalita paraneoplazica: amnezia anterograda si retrograda si tulburarile neuropsihiatrice predomina cu nivele alterate de constienta in stadiile tardive. Deficitele neurologice focale pot fi observate.
Encefalita focala: deficitele neurologice focale apar si pot include si anomalii senzoriale sau motorii. Epilepsia partiala continua sau convulsiile pot fi evidente.
Encefalita trunchiului cerebral: pacientii experimenteaza oscilopsia, diplopia, anomaliile vederii verticale si orizontale, parestezii faciale, dizartrie, surditate si disfagie.
Disfunctia neuronilor motori: pacientii prezinta slabiciunea gitului extensorie si flexorie, slabiciunea asimetrica a membrelor inferioare, fasciculatii, atrofie si o combinatie de semne motorii superioare si inferioare.
Neuropatia senzoriala subacuta: pierderea senzatiilor focale asimetrica pe fata, trunchi si extremitatile proximale. Ataxia senzoriala proeminenta cu pierderea simtului proprioceptiv si vibrator, pseudoatetoza, reflexe diminuate si anomalii ale mersului.
Neuropatia autonoma: pacientii au raspunsuri pupilare anormale, hipotensiune posturala, tulburari ale sudoratiei, vezica neurogena si tulburari cardiovasculare si respiratorii.

Diagnostic

Studii de laborator:
- se evalueaza anticorpii paraneoplazici serici, se detecteaza etiologia paraneoplazica si markerii autoimuni directi - nivele ridicate ale anticorpilor la acidul glutamic decarboxilaza
- in LCR se numara celulele, proteinele, glucoza, benzile oligonale, rata de sinteza a imunoglobulinei G si PCR pentru virus herpex simplex si virus varicela zoster
- markerii tumorali serici se cauta antigenul carcinoembrionar, anticenul din cancer 125, antigenul specific prostate - PSA pentru a se evalua etiologia canceroasa
- hemoleucograma complete cu numararea trombocitelor pentru a monitoriza infectia, imunosupresia, anemia sau trombocitopenia
- timpul de protrombina, trombina activat partial si identificarea coagulopatiilor
- biochimia serica incluzind electrolitii si osmolaritatea pentru a monitoriza anomaliile electrolitice sau metabolice
- evaluare toxicologica, evaluarea nivelului vitaminei B12 pentru a exclude o etiologie de deficienta vitaminica
- testele functiei hepatice evaluand encefalopatia hepatica
- cautarea de infectii sau etiologii hematologice.

Studii imagistice:
Scanarea CT a capului aduce informatii limitate fata de encefalita paraneoplazica pentru evaluarea preliminara a diagnosticului diferential cum este encefalita cu herpes simplex sau boala metastazica intracraniana. Hipodensitatea la scanarea CT poate fi vazuta in stadiile cornice ale encefalomielitei paraneoplazice.

RMN al creierului ajuta laexcluderea diagnosticelor diferentiale. De obicei RMN la un pacient cu aceasta boala nu este remarcabila desi se observa hiperdensitate in lobii temporali si structurile limbice asociate. Incarcarea cu contrast arata dezvoltarea secundara de atrofie si glioza reflectind evolutia dinamica a leziunii inflamatorie. Spectroscopia RMN a creierului poate aduce alte informatii de valoare.

Tomografia cu emisie de pozitroni PET poate arata hipermetabolismul regiunilor limbice in timpul fazei active a bolii fata de hipometabolismul din faza tardiva. Scanarea intregului corp poate identifica leziunea primara.

Mielografia poate demonstra o maduva spinal marita de volum asociata cu inflamatia.

Electroencefalografia poate arata unde ascutite focale temporale sau difuze paroxistice si virfuri sau lentoare.

Electromiografia studiind neuropatia senzoriala subacuta poate arata distructia selective a cailor senzoriale cu detectarea limitata a undelor H si pastrarea vitezelor motorii si aundelor F. studiile mielitei pot arata denervarea motorie.

Punctia lombara este esentiala pentru determinarea profilului bolii si a detecta anticorpii paraneoplazici intratecali.
Studiile imagistice ale creierului evita uneori necesitatea biopsiei cerebrale.

Examen histopatologic: elementele neuropatologice sunt tipic mai extinse decit gradul manifestarilor neurologice. Examinarea macroscopica a creierului este de obicei neremarcabila. Degenerarea neuronala, glioza si infltratul inflamator poate fi demonstrate. infiltratele perivasculare si interstitial sunt compuse din limfocite B si T cu diferentierea slaba in CD8+ si CD4+, cu microproliferare microgliala si neurofagie.
Sunt vulnerabile mai ales structurile limbice cu afectarea predominanta a hipocampusului, amigdalei, parahipocampusului, cortexului cingulat, insular si a lobilor frontali bazal.

Diagnosticul diferential se face cu urmatoarele afectiuni: boala metastazica a coloanei si maduvei, neuropatia nutritional, degenerarea paraneoplazica cerebelara, epilepsiile partiale, boala prionica, mielinoliza central pontina, scleroza amiotrofica laterala, tulburarile memoriei, sindrom Stiff Person, convulsii tonico-clonice, encefalita virala, boala neurologica asociata vitaminei B12, sindrom miastenic Lambert-Eaton, metastazele cerebrale si neuropatia metabolica.

Tratament

Diagnosticul la timp al bolii este critic pentru a permite terapia adecvata a neoplaziei de baza. Terapiile imunosupresive sunt frecvent folosite pentru a trata boala dar fara beneficii documentate. Plasmafereza poate fi instituita unica sau in combinatie cu alte terapii imunosupresive. Cum remisiunea sechelelor neurologice ocazional a urmat tratamentului complet al tumorii acesta este cel mai important pas de efectuat. Tratamentul encefalitei paraneoplazice cuprinde terapie fizica, ingrijire simptomatica si preventia complicatiilor medicale.

Ca terapia medicamentoasa se folosesc corticosteroizii, ciclofosfamida si imunoglobulinele intravenoase. Anticonvulsivantele sunt folosite profilactic. Studiile au introdus rituximabul in tratarea acestei conditii.

Evolutia clinica a bolii este imprevizibila desi titrul anticorpilor antineuronali a fost folosit drept factor prognostic. Cu cit acesta este mai ridicat cu atit prognosticul este negativ.