Encefalopatia hepatica (Encefalopatia porto-sistemica)

Encefalopatia hepatica sau porto-sistemica este o suferinta cerebrala acuta sau cronica, potential reversibila si repetitiva, ce rezulta din leziunile sistemului nervos central sau sistemului neuro-muscular, date de suntarea sangelui din jurul ficatului si scaderea functiei hepatocitelor, determinand metaboliti anormali care produc edem cerebral si retractia astrocitelor.

Encefalopatia hepatica este o afectiune metabolica cerebrala reversibila cu o patogeneza multifactoriala. Cea mai acceptata teorie asupra cauzei acesteia este insuficienta hepatica si cresterea toxinelor rezultate din metabolism in sange. Amoniacul este principala toxina implicata. Afectiunea poate debuta in cadrul unei hepatite fulminante virale, toxice sau cel mai frecvent in cadrul patogenic al cirozei sau altor disfunctii cronice, in care s-a dezvoltat o retea de colaterale porto-sistemice ca rezultat a hipertensiunii portale.

La pacientii cu boala hepatica cronica, episoadele acute de encefalopatie sunt precipitate de cauze reversibile. Cele mai intalnite sunt

• disfunctiile metabolice: infectiile, dezechilibrul electrolitic, hipokaliemia, deshidratarea utilizarea de diuretice;
• afectiuni care cresc productia de proteine esentiale: hemoragiile gastrointestinale, dieta hiperproteica, si
• depresive cerebrale nespecifice: alcoolul, sedativele, analgezicele.

Semnele si simptomele nu sunt evidente decat atunci cand functia creierului este afectata sever. Acestea includ:

• asterix
• agitatie
• manie
• apraxie
• deficite neurologice simetrice
• coma
• deces.

Dezvoltarea encefalopatiei porto-sistemice indica boala hepatica decompensata si desigur alte disfunctii asociate decompensarii cum ar fi:

• alterarea coagularii
• formarea varicelor esofagiene
  
• formarea ascitei
• hipertensiunea portala

Complicatiile care pot apare sunt severe si amenintatoare de viata:

• peritonita bacteriana spontana
• hemoragii gastrointestinale.

Datorita potentialului de evolutie rapida spre coma, este necesara monitorizarea clinica si anticiparea intubatiei endotraheale pentru suport ventilator. Alterarea cunostintei pune pacientul in mare risc clinic si trebuie evaluata si tratata rapid.

In afectiunile cronice hepatice, corectia cauzala determina regresia encefalopatiei fara sechele neurologice permanente. Unii pacienti, in special cei cu sunturi porto-cave sau TIPS, necesita terapie continua, iar semnele extrapiramidale ireversibile sau parapareza spastica se dezvolta rar.

Coma - stadiul IV al encefalopatiei, asociata cu hepatita fulminanta este fatala pana la 80% dintre pacienti, in ciuda terapiei intensive.

Patogenie

Prin suntarea porto-sistemica produsii toxici ai metabolismului nu mai sunt trimisi prin circulatia portala la ficat pentru a putea fi detoxifiati, ci ajung prin circulatia sistemica la creier, in mod particular la cortex. Principala toxina este amoniacul, acesta este extrem de toxic pentru creier, afectand neuronii si astrocitele.

In mod normal amoniacul este indepartat din sange de catre ficat printr-o serie de reactii chimice - ciclul ureic. In aceste reactii amoniacul este transformat in uree si eliminat prin urina. Creierul nu are acest ciclu ureic si prezinta o capacitate limitata de a indeparta amoniacul care intra din sange datorita presiunii crescute. Singura cale de a elimina amoniacul este printr-o reactie mediata de o enzima – glutamin sintetaza, care combina o molecula de amino acid glutamat cu o molecula de amoniac pentru a forma acid amino glutaminic. Enzima este prezenta numai in astrocite nu si in neuroni si nu poate indeparta tot amoniacul.

Alte toxine cerebrale sunt acizii grasi cu lant scurt, fenolii si tiolii.

Modificarile patologice determinate de amoniac si restul produsilor toxici constau in anormalitati in exprimarea genica a astrocitelor ducand la edemul acestora.
Un rol important il joaca si falsii neurotransmitatori: octopamina, diazepamul, benzodiazepinele endogene. Acestia determina depresia sistemului nervos central prin legarea de receptorii GABA.
S-a sugerat si implicarea liganzilor receptorilor opioizi, cum ar fi beta-endorfina, in patogeneza encefalopatiei.

Citokinele sunt substante de comunicare intercelulara: IL-1, IL-6 si TNF-alfa, sunt exemple de citokine care sunt crescute in circulatia sistemica si posibil contribuitoare la patogeneze encefalopatiei.
Endotoxemia, datorata in parte permeabilitatii mucoasei intestinale, este demonstrata in ciroza cu hipertensiune portala. Metabolitii NO sunt si ei raportati ca prezenti, sugerand contributia suntarii substantelor proinflamatorii absorbite in sange din intestin, initiaza o cascada de evenimente care culmineaza cu o circulatie hiperdinamica tipica bolii hepatice avansate.

Ischemia cerebrala este un alt mecanism care contribuie la encefalopatia porto-sistemica dar poate fi si o consecinta a toxicitatii amoniacului.

Cauze

Factorii precipitanti care duc la manifestarile clinice ale encefalopatiei hepatice pot fi:
Amoniogeneza crescuta:

• cresterea substratului proteic pentru amoniogeneza
• dieta hiperproteica
• hemoragii digestive, constipatie, deshidratare
• insuficienta renala si cresterea substratului ureeic pentru amoniogeneza
• cresterea catabolismului proteic, infectiile, hipokaliemia, sepsisul.

Diminuarea functiei hepatice:

• deshidratare, hipotensiune, sepsis, hipoxie
• anemie, carcinom hepatocelular
• agravarea bolilor hepatice
• toxicitate medicamentoasa
• hepatitele virale fulminante.

Cresterea suntarii porto-cave:

• tromboza de vena porta
• creeare de sunt portosistemic hepatic transjugular
• creeare de sunt chirurgical
• formare de sunt spontan.

Utilizarea de droguri psihoactive:

• benzodiazepine
• etanol
• antiemetice
• antihistaminice.

Alte mecanisme:

• difuzia crescuta a amoniacului prin bariera hemato-cerebrala
• alcaloza, poate promova conversia amoniului in amoniu mai putin polar si mai difuzibil
• transfuziile de sange.

Semne si simptome

Tabloul clinic este reprezentat de o multitudine de simptome neuropsihice care variaza de la tulburari usoare de memorie si judecata intr-un prim stadiu, pina la coma profunda in stadiile avansate.

Tulburari de cunostiinta si comportament:

• stari de apatie si lentoare intelectuala
• bolnav iritabil, agitat, euforic, agresiv
• crize de agitatie psihomotorie, manifestate prin logoree incoerenta, alternand cu stari de somnolenta, tulburari maniacale, adesea cu caracter sexual - exhibitionism
• delir, cu culpabilitate si halucinatii
• in stadiu avansat, apare torpoarea progresiva care merge pana la coma, din care bolnavul se trezeste din cand in cand brusc, dezorientat, furios si recade intr-un timp scurt in starea comatoasa anterioara.

Tulburari neurologice:

• cea mai caracteristica este flapping tremor sau asterix
• hipertonie musculara pana la rigiditate de tip extrapiramidal
• ataxie motorie - incapacitatea de a reproduce la test un desen simplu sau sa scrie
• exagerarea reflexelor - Babinski pozitiv
• dizartrie si miscari involuntare.

Foetor haepaticus – halena bonavilor cu coma hepatica este caracteristica fiind comparata cu: mirosul de ficat crud, lut, usturoi, mucegai, fin proaspat cosit.

Examenul clinic fizic al pacientului prezinta stigmatele bolii hepatice cronice si hipertensiunii porto-sistemice. Acestea includ:

• ginecomastia, atrofia testiculara, modificarea distributiei pilozitatii corporale de orientare feminina
• eritem palmar, cap de meduza, stelute vasculare
• splenomegalie, ascita, edeme periferice
• icter si subicter
• epistaxis, gingivoragii, petesii, melena
• la palpare ficatul este mic in hepatitele virale si ciroza hepatica.

Semne specifice ale unor boli de baza:

• inelul Kayser-Fleischer in boala Willson
• piele bronzata in hemocromatoza
• xantelasme in colestaze
• malnutritie, contractura Dupuytren, la alcoolici
• eritem caracteristic prin vasculita leucocitoclastica in hepatita cu virus C.

Coma hepatica se asociaza prin asocierea encefalopatiei cu semne de insuficienta hepatica, ca urmare a deteriorarii functiilor hepatice ce privesc sinteza, reglarea si detoxifierea produsilor toxici rezultati din metabolismul general.
Coma hepatica de origine endogena sau insuficienta hepatica acuta se datoreste necrozei acute si masive parenchimului hepatic urmare a unor afectiuni hepatice variate, in principal hepatitelor virale acute; acest tip de coma are un prognostic grav majoritatea bolnavilor decedand.
Coma hepatica de origine exogena - amoniacala apare la bolnavul a carui circulatie hepatica a fost suntata, ciroze avansate, urmare a unei insuficiente hepatice cronice partiale sau globale.
Debutul este de obicei insidios, prin tulburari neuropsihice si neurologice asemanatoare encefalopatiei hepatice dar severe.
Odata instalata coma hepatica este in majoritatea cazurilor linistita, calma, cu ritm respirator de tip Kussmaul, febra inconstanta, tahicardie si hipotensiune arteriala.

Diagnostic

Studii de laborator

• calciul seric, glicemia, albuminemia scazuta
• amoniacul seric arterial crescut
• ALT si AST crescute ALT este mai specifica pentru ficat deoarece AST se elibereaza si din muschi, caracteristice pentru procesul de necroza hepatica
• bilirubina serica crescuta
• testarea urinei si a sangelui pentru droguri, medicamente - acetaminofen - hepatotoxia, alcool
• ionograma - hiponatremia in utilizare de diuretice, insuficienta renala, intoxicatie cu apa, sau sindromul de secretie inadecvata de ADH
• teste de coagulare - timpul de protrombina.

Studii imagistice

Electroencefalograma evidentiaza un ritm delta, format din unde lente, izolate sau in salve, caracteristica encefalopatiilor toxice si metabolice. Este utila in excluderea altor cauze de encefalita: status epilepticus si crizele epileptice akinetice.
Potentialele evocate includ studii vizuale, somato-senzoriale si auditive, acestea pot fi necesare in evaluarea raspunsului la tratament.
Computer tomografia utila pentru a exclude hemoragiile intracraniene, infarctul cerebral, infectiile cerebrale si hidrocefalia.
PET - tomografie cu emisie de pozitroni este tehnica utilizata pentru a examina activitatea metabolica a anumitor regiuni ale corpului, incluzand si creierul. Pentru aceasta analiza pacientii sunt injectati cu o substanta numita ligand, care este metabolizata de organism. Ligandului ii este atasat un atom radioacti-FDG18. PET detecteaza radioactivitatea din diferite regiuni ale corpului. Astfel cercetatorii au descoperit deficite in utilizarea glucozei de catre cortex, la pacientii cu encefalopatie hepatica. Alte teste utilizeaza amoniacul radioactiv pentru a demonstra acumularea crescuta si metabolizarea cerebrala a amoniacului, datorita cresterii permeabilitatii barierei hemato-encefalice.
RMN - rezonanta magnetica nucleara, se bazeaza pe expunerea corpului la radiatii in prezenta unui cimp magnetic puternic, nucleii anumitor atomi emitand semnale realiniate de camp. Aceste semnale pot fi detectate de un aparat de scanare si convertite in imagini 3D ale structurilor specifice ale corpului. Tehnica arata depozite de mangan in tesutul cerebral, o substanta paramagnetica, acesta este eliberat in reactiile chimice ale ficatului si veziculei biliare. La pacientii cu insuficienta hepatica cronica, concentratiile de mangan din sange cresc, iar metalul poate trece in creier si se depune in globus pallidus si structuri cerebrale adiacente.

Examenul histologic arata astrocitoza de tip Alzheimer II. Astrocitele anormale se gasesc de obicei in perechi de doua sau trei si sunt caracterizate de nuclei mari stralucitori, cu aspest de sticla. Aceasta morfologie este datorata faptului ca ADN-ul si proteinele sale asociate nu sunt uniformizate in tot nucleul, ci sunt concentrate la margini. Nucleii astrocitari mai contin si molecule de glicogen, care servesc ca depozite pentru glucoza in exces, aceste molecule nu sunt observate la atrocitele de tip Alzheimer II.

Diagnostic diferential

Acesta se face cu:

• alte encefalopatii porto-sistemice: insuficienta hepatica fulminanta, sindromul Reye
• encefalopatii metabolice: hiper- si hipoglicemice, uremica, diselectrolitica, acido-bazica
• leziuni intracraniene: trumatisme, accidente vasculare, tumori, abcese cerebrale
• infectii: meningoencefalite
• encefalopatii toxice: alcoolica, sindromul Wernicke, sindromul Korsakoff
• encefalopatii medicamentoase: sedative, hipnotice, analgezice
• boli neuropsihice: boala Willson, tulburari psihiatrice
• comitialitate.

Tratament

Hepatoencefalopatia este o conditie medicala acuta care se poate transforma in urgenta si necesita spitalizare. Tratamentul urmareste metode de terapie intensiva, tratarea acauzelor, eliminarea amoniacului si a altor toxine din sange, medicamente care sa contracareze efectele amoniacului, care sa imbunatateasca functia hepatica si transplantul hepatic.

Metode de diminuare a nivelului de amoniac din sange

La pacientii cu ciroza, hemoragiile digestive, suntul porto-sistemic si dieta hiperproteica sunt mecanismele principale de producere a amoniacului in exces.

Lactuloza - un dizaharid care administrat pacientului, este metabolizat de catre bacteriile intestinale, determinand acidifierea continutului intraluminal si transformarea amoniacului la ion de amoniu, impermeabil pentru mucoasa intestinala.
De asemenea acidifierea reduce numarul de bacterii intestinale, scazand astfel producatoarele de amoniu si actiunea sa osmotica determina accelerarea tranzitului intestinal.
Efectele adverse ale terapiei cu lactuloza sunt balonarea datorita gazului intestinal eliberat de bacterii, deshidratarea si dezechilibre electrolitice. Acestea pot chiar inrautati evolutia encefalopatiei.

Antibioticele neabsorbabile: neomicina, metronidazol, rifaximin, pot fi metode asociate de scadere a amoniogenezei, prin efectul bactericid, pentru pacientii care raspund cu ileus, deshidratare si diselectrolitemii la lactuloza. Neomicina si metronidazolul in terapii prelungite sunt nefrotoxice.

Repopularea intestinala cu bacterii producatoare de uree, Lactobacillus acidophilus si Enterococcus faecium, este de asemenea o metoda eficienta de a scadea productia de amoniu.

Eradicarea Helicobacter pylori din mucoasa gastrica s-a dovedit eficienta in terapia encefalopatiei, deoarece aceasta este producatoare de amoniu.

Aspartatul de ornitina, administrat intravenos, creste conversia amoniacului la uree. De asemenea benzoatul de sodiu si fenilacetatul au fost utilizate cu succes in unele trialuri clinice.

Suplimentarea dietei cu Zn permite conversia amoniului la uree, deoarece enzimele necesare reactiei au nevoie de Zn drept catalizator.

Ameliorarea efectelor neurologice

Includ medicamente neuroactive: L-dopa, bromocriptina: pentru stimularea sistemului dopaminergic.
Flumazenil - agonist competitiv al benzodiazepinelor.

Dispozitive de asistenta hepatica

Acestea reprezinta un ficat artificial, compus din tuburi cu albumina, hepatocite si charcoal. Plasma pacientilor este circulata prin acest dispozitiv pentru a elimina toxinele, intr-o maniera asemanatoare dializei.

Transplantul de ficat

Este ultimul tratament pentru alcoolicii cirotici, in stadiu final de insuficienta hepatica. In general, operatia determina imbunatatirea nivelelor de amoniac din sange si a functiilor cognitive.

Dieta

Dieta contine:

• proteine vegetale care au nivele de aminoacizi aromatici scazute
• eliminarea carnii.

Prognostic

In afectiunile cronice hepatice, corectarea factorilor precipitanti determina de obicei regresia encefalopatiei fara sechele neurologice permanente. Unii pacienti, cei cu sunturi porto-cave sau TIPS, necesita terapie atenta. Semnele de parapareza spastica si cele extrapiramidale ireversibile apar rar. Coma asociata cu hepatita fulminanta este fatala in 80% din cazuri.