Identificarea riscului genetic de LDL-colesterol (colesterolul „rău”) crescut: un instrument clinic revoluționar

Un consorțiu internațional condus de cercetători de la University of Pittsburgh a creat primul atlas funcțional complet al variațiilor genetice din gena receptorului LDL (LDLR), care determină riscul individual de colesterol „rău” crescut. Studiul, publicat în revista Science pe 30 octombrie 2025, oferă o resursă esențială pentru clinicieni în estimarea riscului de infarct miocardic și accident vascular cerebral, facilitând diagnosticarea precoce și inițierea tratamentului preventiv.

Context

Boala cardiovasculară rămâne principala cauză de deces la nivel mondial și în Statele Unite, unde provoacă anual aproape 700.000 de decese. Deși factorii de stil de viață, precum dieta și activitatea fizică, influențează nivelul de colesterol, predispoziția genetică are un rol crucial.

Colesterolul de tip low-density lipoprotein (LDL) este denumit adesea „colesterol rău” deoarece excesul său se depune pe pereții arteriali, formând plăci ateromatoase care îngustează vasele de sânge și pot duce la infarct sau accident vascular cerebral. În mod normal, receptorii LDL prezenți pe suprafața celulelor hepatice captează și elimină LDL-ul din circulație. Însă, mutațiile în gena LDLR pot reduce numărul sau eficiența acestor receptori, determinând acumularea de LDL în sânge.

Deși secvențierea genomică modernă permite astăzi descifrarea completă a codului genetic al unei persoane, interpretarea funcțională a acestor variante genetice este o provocare majoră, întrucât impactul exact al majorității modificărilor din LDLR era până acum necunoscut.

Despre studiul actual

Echipa condusă de Frederick Roth, Ph.D., profesor și șef al Departamentului de Biologie Computațională și a Sistemelor din cadrul University of Pittsburgh, a elaborat o hartă detaliată a efectelor funcționale pentru aproximativ 17.000 de variante ale genei LDLR.

Această analiză de amploare a inclus:

• Clasificarea fiecărei modificări genetice în funcție de impactul asupra structurii și funcției proteinei LDLR.

• Evaluarea eficienței de captare a colesterolului LDL pentru fiecare variantă.

• Definirea mecanismului de acțiune prin care aceste modificări influențează activitatea receptorului.

Rezultatul este o bază de date comprehensivă, ce permite medicilor să asocieze o anumită variantă genetică cu un grad specific de risc pentru hipercolesterolemie familială.

Potrivit co-autorului Dan Roden, M.D., de la Vanderbilt University Medical Center, aceste scoruri de impact ale variantelor pot crește de zece ori numărul cazurilor diagnosticate de hipercolesterolemie familială în rândul pacienților care prezintă variante anterior neclasificate.

Studiul a fost realizat în cadrul CardioVar Center, o inițiativă multi-centru finanțată de National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), National Human Genome Research Institute (NHGRI) și parteneri precum American Heart Association, Verily Life Sciences și AstraZeneca. Contribuții semnificative au venit și din partea Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute (Toronto), Brigham and Women’s Hospital și University of Toronto.

Rezultate

Cercetătorii au obținut o cartografiere funcțională completă a genei LDLR, oferind un scor de activitate pentru aproape toate variantele posibile. Printre descoperirile-cheie se numără:

• Identificarea variantelor cu efect patogen clar, care reduc semnificativ capacitatea de eliminare a LDL-ului.

• Caracterizarea variantelor benigne, fără impact asupra funcției receptorului.

• Descoperirea unui subgrup neașteptat de variante ale LDLR a căror activitate de captare a LDL este inhibată de niveluri crescute de VLDL (very low-density lipoprotein), precursorul LDL.

Această observație — descrisă de Daniel Tabet, Ph.D., autor principal din cadrul University of Toronto — indică o nouă interacțiune metabolică ce ar putea explica variațiile individuale ale răspunsului la tratamentele hipolipemiante și va constitui subiectul unor cercetări ulterioare.

În plus, această lucrare face parte dintr-o inițiativă globală mai amplă, Atlas of Variant Effects Alliance, cofondată de Frederick Roth, ce reunește peste 500 de oameni de știință din 50 de țări. Scopul acesteia este de a construi hărți similare pentru gene implicate în boli ereditare diverse, în vederea transformării datelor genetice brute în instrumente clinice de predicție și prevenție.

Concluzii

Prin evaluarea a zeci de mii de variante genetice din gena LDLR, cercetătorii au creat prima resursă globală de interpretare funcțională a variantelor asociate cu colesterolul „rău”, oferind o nouă unealtă pentru diagnostic precoce și prevenția bolilor cardiovasculare.

Această abordare se dorește a fi analogă testării mutațiilor BRCA1 pentru riscul de cancer mamar, unde identificarea precoce a variantelor cu efect dăunător a salvat nenumărate vieți. În mod similar, noul atlas al variațiilor LDLR promite să revoluționeze medicina preventivă cardiovasculară, transformând secvențierea genomică dintr-un instrument de cercetare într-unul cu aplicații clinice directe.