Imunitatea și îmbătrânirea

Un articol publicat la 2 octombrie 2025 în revista Frontiers in Immunology explorează rolul profund al imunoglobulinelor (Ig) în procesul de îmbătrânire. Studiul sintetizează date recente despre modul în care structura, funcția și glicozilarea imunoglobulinelor se modifică odată cu vârsta, influențând apariția bolilor degenerative, cardiovasculare, autoimune și neoplazice.

Îmbătrânirea este un proces biologic complex caracterizat prin scăderea progresivă a funcțiilor celulare și tisulare, fiind un factor determinant pentru numeroase boli cronice. Printre mecanismele fundamentale implicate se numără instabilitatea genomică, disfuncția mitocondrială, senescența celulară, inflamația cronică de joasă intensitate („inflammaging”) și disbioza intestinală.

În ultimele decenii, interesul s-a concentrat pe interacțiunea dintre sistemul imun și procesul de îmbătrânire. S-a observat că imunoglobulinele, principalele componente ale imunității umorale, suferă modificări structurale și funcționale odată cu vârsta, având un rol dublu – de protecție, dar și de promovare a inflamației și senescenței tisulare. De asemenea, acumularea locală de imunoglobuline în țesuturile îmbătrânite este considerată un posibil marker molecular al îmbătrânirii biologice.

Revizuirea condusă de echipa din Suzhou examinează rolul fiecărei clase majore de imunoglobuline (IgM, IgG, IgA, IgD, IgE) în contextul îmbătrânirii, descriind modificările cantitative, glicozilarea, relațiile cu celulele B și interacțiunea cu microbiota intestinală.

Modificările celulelor B odată cu vârsta

Celulele B, principalele surse de imunoglobuline, se formează din celulele stem hematopoietice și parcurg etape bine definite de diferențiere (pro-B, pre-B, imature, mature, celule din centrul germinal, celule de memorie și celule plasmatice).
Îmbătrânirea determină:

• scăderea numărului de precursori B în măduva osoasă;

• alterarea proceselor de recombinare somatică (V(D)J), hiper-mutație somatică și recombinare izotipică (CSR);

• creșterea numărului de autoanticorpi (autoAb), prin pierderea toleranței centrale și periferice;

• apariția subsetului B cells asociate vârstei (ABCs), cu proprietăți autoreactive și capacitate crescută de secreție IgG1.

Aceste schimbări contribuie la reducerea răspunsului vaccinal și la creșterea riscului de boli autoimune, cardiovasculare și neurodegenerative.

IgM – imunoglobulina „anti-îmbătrânire”

• Structură: primul anticorp produs în timpul răspunsului imun, predominant sub formă de pentamer legat prin lanțul J.

• Efecte în îmbătrânire:

  • La șoareci, nivelul seric de IgM crește cu vârsta, în timp ce la oameni scade, în special la femei.

  • Scăderea IgM la centenari chinezi a fost asociată cu mortalitate crescută.

  • IgM are efecte protectoare împotriva aterosclerozei și a neurodegenerării, reducând inflamația sistemică și evenimentele cardiovasculare.

  • În schimb, creșterea excreției urinare de IgM poate indica îmbătrânirea vasculară subclinică și disfuncție endotelială.

IgG – un biomarker central al îmbătrânirii

• Niveluri și localizare: IgG se acumulează în țesuturile îmbătrânite (ficat, țesut adipos, ganglioni limfatici), inducând senescență celulară și fibroză.

• Glicozilarea IgG:

  • Modificările de glicani (scăderea galactozilării și sialilării) sunt strâns corelate cu vârsta și inflamația.

  • Aceste modificări cresc proprietățile proinflamatorii ale IgG și pot fi predictori ai vârstei biologice.

  • Un studiu de randomizare mendeliană a demonstrat că sialilarea IgG reduce inflamația și încetinește procesul de îmbătrânire.

• Eritrocite și IgG: IgG se leagă de proteina band 3 de pe eritrocitele senescente, marcându-le pentru eliminare. În bolile neurodegenerative (Alzheimer, Parkinson), acest fenomen este amplificat.

• Implicații metabolice: acumularea IgG în țesutul adipos al șoarecilor bătrâni promovează degenerescența metabolică, iar inhibarea receptorului FcRn (care protejează IgG de degradare) reduce aceste efecte și întârzie îmbătrânirea.

IgA – interfața între îmbătrânire și microbiotă

• Creșterea IgA seric și urinar este o caracteristică frecventă la vârstnici.

• IgA reglează compoziția microbiotei intestinale și menține homeostazia mucoasei.

• Îmbătrânirea scade expresia chemokinei CCL25, reducând recrutarea celulelor secretoare de IgA în intestin și favorizând disbioza.

• Microbiota, la rândul ei, influențează secreția IgA la distanță, inclusiv în glanda hipofiză și sistemul nervos central.

• În modele murine, acumularea bacteriilor comensale în ileon determină senescența celulelor B din centrul germinal, scăzând diversitatea IgA și destabilizând ecosistemul intestinal.

• IgA poate reprezenta o „punte” între senescența celulară, microbiotă și inflamația sistemică.

IgD – un marker al celulelor B senescente

• Deși IgD reprezintă doar 0,25% din imunoglobulinele serice, are roluri importante în toleranța imună periferică.

• Subsetul de celule CD27−IgD− (double negative, DN) crește la vârstnici și în bolile autoimune (artrită reumatoidă, ateroscleroză).

• Aceste celule exprimă markeri proinflamatori (IL-6, TNF-α) și sunt considerate celule B epuizate imunologic, contribuind la inflamația asociată vârstei.

IgE – revalorizarea rolului său în vârstă înaintată

• Deși producția totală de IgE scade, niveluri crescute au fost detectate în pielea și mucoasele persoanelor vârstnice cu reacții alergice sau boli autoimune.

• IgE autoreactive pot activa bazofilele și macrofagele, amplificând inflamația și aterogeneza.

• În modelele animale, deficitul de IgE reduce ateroscleroza, sugerând că IgE contribuie la inflamația vasculară asociată vârstei.

Perspective terapeutice

Autorii propun că reglarea expresiei și funcției imunoglobulinelor ar putea deveni o strategie anti-îmbătrânire.
Printre abordările emergente se numără:

• Antisense oligonucleotide anti-FcRn, care reduc acumularea de IgG în țesuturi și fibrozarea adiposului;

• Transferul de IgM, care poate induce toleranță imună și reduce autoimunitatea;

• Terapia anti-B-cell cu anticorpi monoclonali (Rituximab – anti-CD20) sau terapii moderne precum anticorpi bispecifici (BsAb), anticorpi-medicament conjugați (ADC) și CAR-T cells orientate spre CD19 sau BCMA, cu potențial aplicabil și în bolile inflamatorii și degenerative legate de vârstă.

Aceste tehnologii deschid calea către intervenții imunologice personalizate pentru controlul îmbătrânirii și al bolilor asociate.

Concluzii

Procesul de îmbătrânire este indisolubil legat de remodelarea sistemului imun. Imunoglobulinele, prin variațiile lor izotipice și post-translaționale, constituie un veritabil „barometru molecular” al îmbătrânirii.

• IgM și IgA par a avea efecte protectoare, menținând echilibrul imun și microbian;

• IgG și IgE pot amplifica inflamația și senescența tisulară;

• IgD și subseturile celulare asociate semnalează epuizarea imunologică.

Autorii subliniază că modificările de glicozilare ale IgG pot deveni biomarkeri utili ai vârstei biologice și ținte terapeutice pentru intervenții anti-îmbătrânire.

În ansamblu, articolul oferă o viziune integrată asupra rețelei complexe formate între celulele B, imunoglobuline, inflamația cronică, microbiotă și senescență celulară, sugerând că modularea acestui sistem ar putea reprezenta una dintre cele mai promițătoare direcții în medicina longevității.