Inhibarea duală ACLY și ACSS2 cu EVT0185: o strategie metabolică promițătoare pentru reducerea steatozei și fibrozei hepatice în MASH

Un studiu realizat la McMaster University și publicat în Cell Metabolism la data de 6 ianuarie 2026 a analizat efectele inhibării duale a ATP-citrat liazei (ACLY) și acetil-CoA sintetazei 2 (ACSS2) asupra steatozei hepatice, activării celulelor stelate hepatice și fibrozei în modele murine de steatohepatită asociată disfuncției metabolice (MASH). Cercetarea arată că blocarea simultană a metabolismului citratului și acetatului poate reduce nu doar acumularea lipidică hepatică, ci și fibrogeneza, inclusiv independent de scăderea masei corporale.

Context

Steatohepatita asociată disfuncției metabolice reprezintă o etapă progresivă a bolii hepatice metabolice, caracterizată prin steatoză, inflamație și fibroză. Progresia către ciroză este determinată în mare măsură de activarea celulelor stelate hepatice, care, sub influența stresului metabolic și a semnalizării profibrotice (în special TGFβ1), se transformă în miofibroblaste secretoare de matrice extracelulară.
Deși terapii recente care vizează receptorul hormonului tiroidian beta sau receptorul GLP-1 au demonstrat beneficii metabolice, impactul asupra fibrozei este limitat, probabil din cauza expresiei reduse a acestor ținte pe celulele stelate hepatice. Astfel, există un interes major pentru strategii care să intervină direct asupra metabolismului celular al fibrogenezei, nu doar asupra steatozei hepatocitare.

Despre studiul actual

Design experimental și modele utilizate

Studiul a utilizat o abordare extensivă, combinând:

• Mai multe modele murine de MASH, inclusiv:

  • modelul dietetic GAN (dietă bogată în grăsimi, fructoză și colesterol),

  • modelul HFCC + CDX (inducere rapidă a fibrozei),

  • modele de MASH la termoneutralitate (care reproduc mai fidel fiziopatologia umană),

  • modelul FAT-MASH cu tetraclorură de carbon, caracterizat prin fibroză avansată.

• Administrarea orală de EVT0185 (100 mg/kg), inhibitor dual ACLY/ACSS2.

• Analize histologice standardizate (H&E, Picrosirius Red, α-SMA).

• Analize metabolice detaliate: trigliceride hepatice și plasmatice, colesterol, acizi grași liberi, cetone, HOMA-IR.

• Transcriptomică spațială, secvențiere ARN unicelular și analize Nanostring.

• Experimente in vitro pe celule stelate hepatice murine și umane, inclusiv culturi primare și linii celulare.

Țintele moleculare

ACLY și ACSS2 sunt enzime-cheie în generarea acetil-CoA citosolic:

• ACLY convertește citratul în acetil-CoA.

• ACSS2 utilizează acetatul (inclusiv derivat din microbiotă sau etanol) pentru a produce acetil-CoA.

Acetil-CoA reprezintă un precursor esențial pentru lipogeneză de novo și sinteza colesterolului, ambele implicate în activarea fibrogenă a celulelor stelate hepatice.

Rezultate

Efecte metabolice și histologice

Tratamentul cu EVT0185 a determinat:

• Reducerea semnificativă a trigliceridelor hepatice și a steatozei histologice.

• Îmbunătățirea sensibilității la insulină, cu scăderea insulinei plasmatice și a scorului HOMA-IR.

• Scăderea colesterolului plasmatic, fără creșterea trigliceridelor circulante – un contrast important față de inhibitorii clasici ai acetil-CoA carboxilazei.

• Creșterea corpurilor cetonice, sugerând stimularea oxidării acizilor grași.

Reducerea fibrozei – independent de steatoză

Un rezultat central al studiului este demonstrarea faptului că EVT0185:

• Reduce aria pozitivă pentru colagen (Picrosirius Red) cu aproximativ 50% în mai multe modele.

• Scade expresia markerilor fibrogeni (TGFβ1, COL1A1).

• Diminuează aria α-SMA pozitivă, indicând inhibarea activării celulelor stelate hepatice.

Aceste efecte persistă chiar și în modele fără steatoză, demonstrând un efect direct antifibrotic, nu doar secundar ameliorării lipidice.

Dovezi transcriptomice

Analizele de transcriptomică spațială și secvențiere ARN unicelular au arătat:

• Scăderea numărului de celule stelate hepatice activate și miofibroblaste.

• Inhibarea căilor de proliferare celulară, tranziție epitelio-mezenchimală și sinteză de colagen.

• Reducerea expresiei genelor implicate în metabolismul colesterolului la nivelul compartimentului fibrogen.

Experimente pe celule umane

• EVT0185 a redus lipogeneza de novo în felii hepatice umane obținute de la pacienți supuși rezecției pentru carcinom hepatocelular.

• În celule stelate hepatice umane primare, inhibitorul a blocat activarea indusă de TGFβ1 și producția de pro-colagen 1A1.

• Suplimentarea cu mevalonolactonă (precursor al colesterolului) a anulat efectele antifibrotice, confirmând rolul central al sintezei colesterolului în mecanism.

Concluzii

Acest studiu demonstrează că inhibarea duală a ACLY și ACSS2 cu EVT0185:

• Intervine simultan asupra steatozei, disfuncției metabolice și fibrozei hepatice.

• Țintește direct metabolismul acetatului și colesterolului în celulele stelate hepatice, un mecanism insuficient exploatat de terapiile actuale.

• Oferă un raționament solid pentru dezvoltarea unor terapii antifibrotice metabolice dedicate pacienților cu MASH, inclusiv celor cu fibroză avansată.