Inhibitorii de transcriptază inversă, asociați cu risc redus de Alzheimer: noi dovezi privind activitatea enzimatică în neuronii umani

Boala Alzheimer este principala cauză de demență la nivel mondial și afectează peste 10% dintre americanii cu vârsta de peste 65 de ani. Deși prevalența este în creștere și se estimează că se va dubla în Statele Unite până în 2050, opțiunile terapeutice rămân limitate. Un nou studiu realizat de cercetători de la Sanford Burnham Prebys oferă o direcție neașteptată: medicamentele aprobate pentru HIV care inhibă transcriptaza inversă (RT) ar putea reduce riscul de Alzheimer.

Publicat în The Journal of Neuroscience pe 14 mai 2025, studiul oferă dovezi directe privind activitatea enzimei RT în creierul uman îmbătrânit și în cel afectat de Alzheimer, conturând un mecanism potențial pentru efectele protectoare ale acestor medicamente.

Context

Transcriptaza inversă este o enzimă cunoscută mai ales pentru rolul său în replicarea retrovirusurilor, precum HIV, permițând conversia ARN-ului viral în ADN. Inhibitorii acestei enzime (RTI) sunt utilizați pe scară largă în tratamentul infecției HIV.

Totuși, în cercetările anterioare, laboratorul condus de Jerold Chun a arătat că transcriptaza inversă poate apărea și în neuroni umani, contribuind la recombinări somatice ale genei precursorului proteinei β-amiloide (APP), una dintre moleculele-cheie implicate în patogeneza bolii Alzheimer. Aceste mutații somatice nu sunt moștenite, dar pot apărea în timpul vieții, posibil favorizate de activitatea RT.

Despre studiul actual

Cercetătorii au examinat țesut cerebral post-mortem de la donatori cu și fără Boala Alzheimer, căutând dovezi de activitate RT și investigând sursa acestei activități enzimatice. Principalele descoperiri includ:

• Activitate RT detectabilă în toate eșantioanele cerebrale analizate, atât în cele normale, cât și în cele afectate de Alzheimer.

• O tendință de scădere a activității RT în creierele pacienților cu Alzheimer în stadiu terminal, posibil reflectând pierderea neuronală.

• Activitatea a fost semnificativ mai mare în substanța cenușie (bogată în neuroni) comparativ cu substanța albă (predominant glială).

Rolul secvențelor LINE1

Cercetătorii au identificat ca sursă majoră de transcriptază inversă active în creierul uman elementele genetice LINE1 (Long Interspersed Nuclear Elements 1). Acestea reprezintă ~20% din genomul uman și sunt în mod normal inactive, dar unele versiuni pot produce transcriptază inversă pentru a se replica în alte zone ale genomului.

Prin secvențiere de lungă durată, echipa a descoperit:

• Mii de variante LINE1 trunchiate în creierul uman, multe necatalogate anterior.

• Majoritatea acestor variante exprimau transcripte monocistronice, adică doar una dintre cele două regiuni codante ale elementului complet.

• Aceste variante monocistronice erau capabile să genereze activitate RT, dar cu o variabilitate de peste 50 de ori între ele.

Implicații biologice

Activitatea RT în neuroni are implicații profunde, deoarece:

• Neuronii sunt post-mitotici și acumulează leziuni genetice de-a lungul vieții.

• Activitatea RT ar putea contribui la mutații somatice în gene-cheie precum APP.

• Acest mecanism poate juca un rol în formele sporadice de Alzheimer, care nu sunt moștenite genetic, dar reprezintă majoritatea cazurilor.

Implicații terapeutice

Dovezile observate în studiile pe dosare medicale sugerează că pacienții HIV care primesc RTI au o incidență mai scăzută a bolii Alzheimer. Pe baza acestor date:

• Autorii propun inițierea de studii clinice prospective care să testeze RTI la pacienți cu Alzheimer incipient.

• Având în vedere siguranța dovedită a RTI în utilizarea cronică pentru HIV, aceste medicamente ar putea fi rapid repurpose-ate.

• Studiul susține utilizarea strategiilor epigenetice și antivirale pentru combaterea mecanismelor moleculare ale îmbătrânirii cerebrale.

Concluzii

Studiul confirmă prezența activității de transcriptază inversă în creierul uman îmbătrânit și identifică surse multiple de astfel de activitate, în special variante trunchiate de LINE1 în neuroni. Aceste descoperiri validează biologic observațiile epidemiologice conform cărora inhibitorii RT pot reduce riscul de Alzheimer și oferă un nou model molecular pentru sporadicitatea bolii.

Perspective

• RTI pot deveni o nouă clasă de medicamente candidate pentru Alzheimer, cu potențial de prevenție și încetinire a progresiei.

• Este necesară o înțelegere mai profundă a diversității moleculare a transcriptazelor inverse cerebrale.

• Studiul sprijină eforturile de clasificare a Alzheimerului ca boală parțial genetică somatică, nu doar neurodegenerativă.