Limfomul cu celule B accelerează îmbătrânirea sistemică și a celulelor T: noi perspective asupra interacțiunii dintre cancer și imunitate

Un studiu publicat recent a investigat relația dintre limfomul cu celule B, procesul de îmbătrânire și funcția celulelor T, utilizând atât date de la pacienți cu limfom difuz cu celule B mari, cât și modele murine transgenice și de transplant tumoral. Echipa de cercetători a analizat modificările fenotipice, transcripționale și epigenetice ale celulelor imune, demonstrând că cancerul în sine poate accelera procesul de îmbătrânire, independent de tratamentele oncologice.

Context

Îmbătrânirea este strâns legată de o creștere a riscului de cancer și de alterări profunde ale sistemului imunitar, cunoscute sub denumirea de imunosenescență. Printre acestea se numără:

• creșterea citokinelor inflamatorii și a chemokinelor (inflammaging),

• scăderea populațiilor limfoide,

• polarizarea macrofagelor către un fenotip proinflamator,

• reducerea numărului și a funcției celulelor T și NK.

În paralel, tumorile solide și hematologice dezvoltă mecanisme complexe de evaziune imună, inclusiv supresia expresiei MHC-I, exprimarea moleculelor inhibitoare (PD-L1, CD47) și inducerea epuizării celulelor T. Deși este bine cunoscut că terapiile oncologice (radioterapie, chimioterapie, transplant medular) pot accelera îmbătrânirea biologică, până acum nu era clar dacă prezența cancerului, independent de tratament, este suficientă pentru a declanșa îmbătrânirea accelerată.

Despre studiu

Cercetătorii au examinat donatori sănătoși tineri și vârstnici, pacienți cu limfom difuz cu celule B mari (DLBCL), precum și modele murine:

• transplanturi de limfom B,

• șoareci transgenici Eμ-Myc (model de limfom imatur cu celule B),

• model Myd88L252P/BCL2 pentru DLBCL.

Au fost utilizate tehnologii avansate de analiză:

• citometrie în flux,

• single-cell RNA-seq (scRNA-seq),

• ATAC-seq pentru cromatina accesibilă.

Scopul a fost identificarea modificărilor la nivel fenotipic, transcripțional și epigenetic ale celulelor T și ale altor țesuturi în prezența limfomului.

Un element esențial al metodologiei a fost și modelul de eliminare selectivă a celulelor tumorale la șoareci tineri cu limfom, pentru a testa reversibilitatea fenotipurilor asociate îmbătrânirii.

Rezultate

Îmbătrânirea accelerată indusă de limfom

• La șoareci tineri purtători de limfom, celulele T au dobândit rapid (în 12 zile) caracteristici tipice celulelor T îmbătrânite: expresia crescută a CDKN2A/p16INK4a, secreția de citokine inflamatorii (IL-6, TNFα, IL-10), expresia granzymei K și markeri de senescență precum KLRG1.

• Aceste fenotipuri nu erau dependente de stimularea antigenică prin receptorul TCR, sugerând că malignitatea în sine sau microambientul tumoral este suficient pentru a provoca îmbătrânirea celulelor T.

• Modificările nu se limitau la celulele T: și alte țesuturi tinere prezentau semne sistemice de îmbătrânire accelerată.

Alterări moleculare și metabolice

• Defecte în homeostazia fierului: acumularea intracelulară de Fe²⁺ în celulele T tinere purtătoare de limfom, fenomen întâlnit și la celulele T vârstnice.

• Acest exces de fier a dus la ferroptoză (moarte celulară dependentă de fier) a celulelor T tinere, dar paradoxal a conferit rezistență la stres celulelor T îmbătrânite sau deja expuse la limfom, care au dezvoltat o toleranță la fier.

• Deficite în proteostază și reticul endoplasmatic: reducerea biomasei reticulului endoplasmatic și alterarea răspunsului la proteinele nepliată (UPR), în contrast cu T-urile din tumori solide unde ER crește.

• Prezența de beta-amiloid și reducerea mitocondriilor și a funcțiilor mitocondriale, fenomene caracteristice îmbătrânirii, au fost replicate în celulele T tinere purtătoare de limfom.

Irreversibilitate parțială a modificărilor

• După eliminarea celulelor limfomului din șoareci tineri, o parte din fenotipurile de îmbătrânire s-au atenuat sau reversat, însă altele au rămas fixe, sugerând că anumite reprogramări epigenetice sunt ireversibile.

Implicații clinice

• Terapia celulară adoptivă (CAR-T): T-urile tinere recoltate de la pacienți cu limfom prezintă deja semne de îmbătrânire biologică, inclusiv expresie crescută a TNFα, CDKN2A și acumulare de fier, ceea ce poate afecta eficacitatea și siguranța produsului final.

• Posibile soluții: intervenții metabolice care să reducă toxicitatea și să îmbunătățească funcția celulelor T utilizate în terapii.

Concluzii

Studiul demonstrează că limfomul cu celule B accelerează îmbătrânirea sistemică și a celulelor T, independent de tratamente oncologice. Această îmbătrânire accelerată implică:

• senescență celulară cu expresie de CDKN2A,

• inflamație cronică prin citokine proinflamatorii,

• acumulare de fier și ferroptoză,

• defecte în proteostază, reticul endoplasmatic și mitocondrii.

Constatarea că o parte dintre aceste fenotipuri sunt reversibile deschide noi direcții terapeutice pentru ameliorarea toxicităților și îmbunătățirea eficacității terapiilor celulare adoptive la pacienți cu limfom. Totodată, studiul oferă dovezi că cancerul în sine este un motor al îmbătrânirii accelerate, schimbând fundamental modul în care înțelegem interacțiunea dintre oncologie și gerontologie.