Zoliflodacin versus ceftriaxonă asociată cu azitromicină în tratamentul gonoreei urogenitale necomplicate

Un studiu clinic de fază 3, realizat sub coordonarea Global Antimicrobial Research and Development Partnership și publicat la 11 decembrie 2025, a evaluat eficacitatea și siguranța zoliflodacinului comparativ cu schema standard ceftriaxonă plus azitromicină în tratamentul gonoreei urogenitale necomplicate. Cercetarea arată că zoliflodacinul, administrat oral în doză unică, este non-inferior tratamentului injectabil standard și prezintă un profil de siguranță comparabil, sugerând o alternativă terapeutică promițătoare într-un context global marcat de creșterea rezistenței antimicrobiene.

Context

Gonoreea rămâne una dintre cele mai frecvente infecții cu transmitere sexuală la nivel mondial, cu un impact major asupra sănătății publice. Datele Organizației Mondiale a Sănătății indică peste 82 de milioane de cazuri noi anual la nivel global în populația cu vârste între 15 și 49 de ani. Netratată corespunzător, infecția se asociază cu complicații urogenitale semnificative și cu un risc crescut de transmitere și achiziție a infecției cu virusul imunodeficienței umane.

Un aspect critic este capacitatea remarcabilă a agentului etiologic de a dezvolta rezistență la toate clasele de antibiotice utilizate anterior. În prezent, ceftriaxona rămâne singura opțiune empirică de primă linie în multe ghiduri, însă rapoarte recente au documentat apariția tulpinilor cu sensibilitate redusă sau rezistență inclusiv la cefalosporinele cu spectru extins. Această situație a determinat prioritizarea dezvoltării de antibiotice noi, cu mecanisme de acțiune distincte.

Zoliflodacinul este un antibiotic oral, first-in-class, aparținând clasei spiropirimidinetrionelor, care acționează printr-un mecanism diferit de fluorochinolone și cefalosporine, țintind subunitatea GyrB a ADN-girazei bacteriene. Studiile preclinice și clinice de fază 1 și 2 au demonstrat activitate in vitro potentă, inclusiv împotriva tulpinilor rezistente la ciprofloxacină, azitromicină și ceftriaxonă, precum și un profil farmacocinetic compatibil cu administrarea într-o doză orală unică de 3 grame.

Despre studiul actual

Design și metodologie

Studiul a fost conceput ca un trial clinic internațional, randomizat, controlat, deschis, de non-inferioritate, de fază 3, desfășurat în perioada 6 noiembrie 2019 – 16 martie 2023. Cercetarea a inclus 17 clinici ambulatorii din Belgia, Țările de Jos, Africa de Sud, Thailanda și Statele Unite, țări selectate pe baza prevalenței ridicate a bolii și a infrastructurii de cercetare în infecții cu transmitere sexuală.

Au fost eligibili participanți cu vârsta de minimum 12 ani, cu suspiciune clinică de gonoree urogenitală necomplicată, confirmată prin cultură sau test molecular, sau cu expunere sexuală recentă la un partener infectat. Au fost excluse cazurile de gonoree complicată sau diseminată, sarcina, alăptarea și utilizarea recentă de antibiotice active pe agentul patogen.

Randomizare și intervenții

Un total de 930 de participanți au fost randomizați în raport 2:1 pentru a primi:

• Zoliflodacin: doză unică orală de 3 grame (n = 621)

• Comparator: ceftriaxonă 500 miligrame intramuscular plus azitromicină 1 gram oral (n = 309)

Studiul a fost deschis pentru participanți și clinicieni, însă personalul de laborator microbiologic și echipa centrală de analiză au fost mascați până la închiderea bazei de date.

Populația studiată

Vârsta medie a participanților a fost de 29,7 ani (abatere standard 9,4).
Distribuția demografică a fost următoarea:

• Sex atribuit la naștere: 88% bărbați, 12% femei

• Rasă/etnie: 55% persoane de culoare sau afro-americane, 31% asiatice, 12% albe

• Statut HIV pozitiv: 21% dintre participanți

Un procent de 80% dintre participanți au avut o cultură urogenitală pozitivă eligibilă pentru analiza primară de eficacitate.

Obiectiv primar și analiză statistică

Obiectivul primar a fost rata de vindecare microbiologică urogenitală, definită ca eradicarea agentului patogen la vizita de control (ziua 6 ± 2), evaluată prin cultură. Pragul de non-inferioritate a fost stabilit la 12%, conform ghidurilor agențiilor de reglementare, având în vedere contextul de opțiuni terapeutice limitate.

Analiza a fost realizată pe populația microbiologică intention-to-treat, iar diferența de tratament a fost calculată ca diferență absolută între ratele de vindecare, cu interval de încredere de 95%.

Rezultate

Eficacitate urogenitală

În populația microbiologică intention-to-treat:

• Zoliflodacin: 460 din 506 participanți vindecați microbiologic (90,9%, interval de încredere 95%: 88,1–93,3)

• Comparator: 229 din 238 participanți (96,2%, interval de încredere 95%: 92,9–98,3)

Diferența estimată a fost de 5,3%, cu limita superioară a intervalului de încredere sub pragul de non-inferioritate de 12%, confirmând criteriul statistic de non-inferioritate.

Analizele de sensibilitate, inclusiv populația evaluabilă clinic și metodele de imputare a datelor lipsă, au susținut robustețea rezultatelor, cu rate de vindecare ce au depășit 96% în ambele grupuri atunci când au fost excluse cazurile fără evaluare completă la testul de control.

Infecții extragenitale

Deși studiul nu a fost dimensionat pentru demonstrarea non-inferiorității la nivel faringian și rectal, rezultatele au fost similare între grupuri:

• Faringian: aproximativ 79% vindecare microbiologică în analiza intention-to-treat, peste 90% în populația evaluabilă

• Rectal: aproximativ 87–89% în intention-to-treat și peste 95% în populația evaluabilă

Siguranță și tolerabilitate

Profilul de siguranță a fost comparabil între tratamente. Aproximativ 46% dintre participanți din fiecare grup au raportat cel puțin un eveniment advers apărut după tratament, majoritatea fiind ușoare sau moderate.

Cele mai frecvente evenimente adverse au fost:

• Zoliflodacin: cefalee (10%), neutropenie (7%), leucopenie (4%)

• Comparator: durere la locul injectării (12%), neutropenie (8%), diaree (7%)

Nu au fost raportate evenimente adverse grave sau decese. Un singur caz de neutropenie severă asimptomatică a fost observat în grupul zoliflodacin, fără legătură cauzală cu tratamentul. Analizele suplimentare au indicat o asociere puternică a neutropeniei cu rasa și sexul masculin, sugerând fenomenul de neutropenie constituțională benignă, fără semnificație clinică negativă.

Concluzii

Acest studiu de fază 3 demonstrează că zoliflodacinul administrat oral într-o doză unică este non-inferior combinației ceftriaxonă plus azitromicină pentru tratamentul gonoreei urogenitale necomplicate. Eficacitatea ridicată, lipsa semnalelor majore de siguranță și avantajele logistice ale unei terapii orale susțin potențialul zoliflodacinului ca alternativă terapeutică într-un context global caracterizat de rezistență antimicrobiană în creștere. Integrarea unui astfel de antibiotic ar putea îmbunătăți accesul la tratament, complianța pacienților și strategiile de control al transmiterii infecției.