Tulburări mineral osoase asociate bolii cronice de rinichi - Osteodistrofia renală

Boala cronică de rinichi reprezintă o problemă de sănătate publică ce se caracterizează prin scăderea ratei de filtrare glomerulare (RFG) și prin leziuni renale. Există 5 stadii ale bolii cronice de rinichi, în funcție de nivelul RFG:

• G1 – RFG normal/ușor crescută: > 90 ml/min/1,73 m²
• G2 – RFG ușor scăzută: 60-89 ml/min/1,73 m²
• G3a – RFG ușor-moderat scăzută: 45-59 ml/min/1,73 m²
• G3b – RFG moderat-sever scăzută: 30-44 ml/min/1,73 m²
• G4 – RFG sever scăzută: 15-29 ml/min/1,73 m²
• G5 – Boală cronică de rinichi terminală: < 15 ml/min/1,73 m²

Vechiul termen de „osteodistrofie renală” a fost înlocuit în anul 2006 de către KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) cu termenul de „tulburări mineral-osoase asociate bolii cronice de rinichi” (prescurtat TMO-BCR) deoarece subliniază mai bine modificările sistemice pe care le presupune această complicație a bolii cronice de rinichi, iar termenul de „osteodistrofie renală” descrie doar manifestările osoase care apar în cadrul TMO-BCR.

Tulburările mineral-osoase asociate bolii cronice de rinichi (TMO-BCR) reprezintă o complicație sistemică a bolii cronice de rinichi ce constă în afectarea metabolismului mineral și osos și se caracterizează prin:

• anomalii ale nivelului seric al calciului, fosforului, parathormonului, și ale metabolismului vitaminei D;
• anomalii ale turnover-ului osos, mineralizării osoase, volumului osos;
• calcificări la nivel vascular sau la nivelul țesuturilor moi. (1-11)

Fiziopatologie, manifestări clinice și diagnostic

Tulburările mineral-osoase asociate bolii cronice de rinichi includ 3 componente: anomalii biochimice reprezentate de modificările nivelurilor plasmatice ale calciului, fosforului, parathormonului și modificarea metabolismului vitaminei D, anomaliile scheletului osos (osteodistrofie renală) reprezentate de turnover osos, volum, mineralizare osoasă și creștere liniară a osului, și calcificări vasculare și ale țesuturilor moi. Osteodistrofia renală se clasifică în funcție de turnover osos, mineralizare osoasă și de volum osos în 4 categorii:

• osteită fibroasă: turnover osos crescut, mineralizare osoasă normală;
• boală osoasă adinamică: turnover osos scăzut, mineralizare osoasă normală, iar volumul osos este scăzut;
• osteomalacie: turnover osos scăzut, mineralizare osoasă anormală;
• boală mixtă: turnover osos crescut, mineralizare osoasă anormală.

Menținerea unei homeostazii a metabolismelor osos și mineral este necesară pentru desfășurarea proceselor de creștere în copilărie și a celor de remodelare osoasă la adult. Tulburările mineral-osoase asociate bolii cronice de rinichi apar începând cu stadiul 3 al BCR prin perturbări ale factorilor implicați în reglarea celor două sisteme: calciu, fosfor, parathormon, factor de creștere fibroblastic 23 (Fibroblast growth factor 23 – FGF23) și vitamina D. Anterior descoperirii FGF23, era considerat faptul că osteodistrofia renală apare ca urmare a retenției de ioni fosfat cauzată de scăderea funcției renale, iar ca urmare a creșterii nivelului fosfatului seric se produce hiperparatiroidism secundar. Retenția de fosfat conduce la hiperfosfatemie, scăderea activării vitaminei D3 și scăderea nivelului ei seric, iar în consecință se produce scăderea absorbției de calciu de la nivel intestinal (cu apariția hipocalcemiei) care va duce la o hipersecreție de parathormon (PTH) și apariția hiperparatiroidismului secundar.

FGF23 reprezintă o proteină provenită de la nivelul osteocitelor (și într-un nivel mult mai mic este sintetizat la nivel cardiac, hepatic, tiroidian, paratiroidian, mușchiului scheletic) ce are importanță deosebită în metabolismul fosforului și al vitaminei D. Rolurile FGF23 sunt de scădere a expresiei cotransportorului sodiu/fosfat de la nivelul tubului proximal, scăzând reabsorbția fosfatului, de inhibare a 1α-hidroxilazei (enzimă implicată în hidroxilarea 25-hidroxivitamina D cu producerea 1,25-dihidroxivitamina D – care reprezintă forma activă a vitaminei D), de stimulare a enzimei 24-hidroxilaza (producând inactivarea 25-hidroxivitaminei D) și de scădere a secreției de PTH. Pentru o RFG > 60 ml/min/1,73 m² valorile fosfatului sunt în limite normale. Scăderea RFG sub această valoare produce creștere concentrației serice a fosfatului, iar corectarea valorilor acestuia se face prin intervenția FGF23. Acțiunea FGF23 este realizată prin legarea sa de receptorul FGF (FGFR), dar necesită și existența unui coreceptor numit klotho. Organele în care este prezent coreceptorul reprezintă și ținta FGF23: tublii proximali și distali, paratiroidele și creierul. Scăderea expresiei klotho la nivelul celulelor țintă duce la scăderea acțiunii FGF23 și la apariția hiferfosfatemiei.

Odată cu creșterea nivelului fosfatului seric are loc stimularea secreției de PTH care va modula activitatea FGF23 și împreună cu acesta va crește eliminarea fosfatului. În timp se produce apariția hiperparatiroidismului secundar. Încă din stadiile inițiale ale bolii cronice de rinichi se produc schimbări la nivelul osului ce constau modificări ale suprafeței osteblastelor și anomalii în funcționarea acestora, precum și o creștere a activității osteoclastice. Se produce eliberarea calciului de la nivel osos cu creșterea nivelului seric al acestuia, iar ulterior are loc depunerea calciului și fosfatului la nivel vascular și la nivelul țesuturilor moi. Pacienții cu osteodistrofie renală pot prezenta fie un exces al volumului osos, fie un deficit de volum osos. Creșterea volumului osos se face pe baza depunerii de colagen imatur (rar întâlnit în ziua de astăzi ca urmare a terapiei împotriva hiperparatiroidismului secundar), cu apariția osteosclerozei, iar scăderea volumului are loc prin resorbție osoasă și duce la osteoporoză sau osteopenie. Boala adinamică osoasă apare ca urmare a administrării unei cantități prea mari de vitamină D și calciu, și se caracterizează prin volum osos normal, absența fibrozei și printr-o scădere a ratei de formare a osului nou.

Osteodistrofia renală este pusă în evidență prin realizarea biopsiei osoase de la nivelul crestei iliace. Anterior biopsiei pacientul va primi tetraciclină care permite vizualizarea osului în microscopie cu fluorescență, și sunt urmăriți turnover-ul osos, gradul de mineralizare osoasă și volumul osos. Pe baza acestor parametri se realizează stadializarea afectării osoase în una din cele 4 categorii. Osteodensitometria (DXA) reprezintă metoda de evaluare a densității mineral osoase ce apare în boala cronică de rinichi. Se evaluează astfel riscul de apariție a fracturilor la pacienții cu BCR și este indicată începând cu stadiul 3 al BCR.

Calcificările extrascheletale sunt frecvent întâlnite la pacienții cu boală cronică de rinichi. Între 50% și 90% din totalitatea pacienților cu BCR ce au ajuns în stadiul 5 prezintă calcificări vasculare. Etiologia este multifactorială și presupune atât existența unor factori de risc tradiționali (dislipidemie, inflamație), cât și existența anomaliilor mineral-osoase asociate bolii cronice de rinichi (hipercalcemie, hiperfosfatemie, tratamentul cu doze mari de calciu și vitamină D). Calcificările din BCR pot fi localizate la nivel cardiac, pulmonar, cornean, articular și la nivel vascular. Calcificările vasculare apar încă de la debutul bolii cronice de rinichi și s-a observat că pacienții dializați prezintă calcificări ale vaselor mari: până la 80% dintre pacienți prezintă calcificări ale aortei, 70% prezintă calcificări la nivelul arterelor coronare, iar 30% dintre pacienți prezintă afectări ale arterelor mici. Există două tipuri de calcificări vasculare: calcificări la nivelul intimei vasului care duce la apariția unor placarde calcificate și calcificări la nivelul mediei vasului, nu determină ocluzie și duce la creșterea rigidității vasculare cu apariția ischemiei locale și scăderea capacității de tamponare a variațiilor presiunii arteriale, care are drept consecință apariția hipertrofiei ventriculare stângi. Calcifilaxia reprezintă localizarea calcificărilor la nivelul țesuturilor moi sau la nivelul mediei arteriolelor de la nivelul dermului cu producerea de ischemie și ulcerații. Reprezintă o complicație gravă ce apare la pacienții cu tulburări mineral-osoase asociate bolii cronice de rinichi și prezintă o mortalitate crescută (până la 80% dintre pacienți).

Pentru diagnosticul calcificărilor sunt utilizate tomografia computerizată, radiografia și ecografia. Tomografia computerizată prezintă cea mai înaltă specificitate pentru identificarea și cuantificarea calcificărilor. Aprecierea calcificărilor valvulare se face prin ecocardiografie, iar prezența acestora se corelează cu nivelul calcificărilor coronariene. (1-11)

Tratamentul tulburărilor mineral osoase asociate bolii cronice de rinichi (osteodistrofiei renale)

Tratamentul TMO-BCR urmărește menținerea nivelului fosfatului între limitele normale, normalizarea nivelului calciului seric și a unui nivel al PTH între de 2 ori si de 9 ori peste valoarea limită.

Corectarea nivelului fosfatului seric începe prin restricție moderată a aportului, fiind recomandat aproximativ 800-1000 mg/zi. Alimentele bogate în fosfat sunt carnea, peștele, alunele, ciocolata și conservanții și aditivii din mâncarea procesată. Este necesară monitorizarea atentă a pacienților deoarece o dietă strictă prezintă riscul apariției malnutriției la pacientul cu boală cronică de rinichi.

Chelatorii de fosfor se administrează în timpul mesei și formează complexe împreună cu fosforul din alimentație ce nu pot fi absorbite la nivel intestinal și se elimină ca atare. Sunt folosite 3 clase de chelatori de fosfor: chelatori de fosfor ce conțin aluminiu, chelatori de fosfor ce conțin calciu, chelatori de fosfor fără conținut de calciu. Cei cu conținut de aluminiu determină ca efecte adverse riscul de fracturi osoase, anemie microcitară și encefalopatie și nu sunt folosiți la pacienții cu BCR. Chelatorii cu conținut de calciu determină hipercalcemie și constipație, iar chelatorii fără conținut de calciu (sevelamer) prezintă efecte adverse gastrointestinale, dar nu determină hipercalcemie.

La pacienții dializați are loc și o pierdere a fosfatului în timpul dializei (aproximativ 2,3-2,9 g/săptămână pentru 3 sedințe de dializă săptămână, fiecare sedință a 4 ore).

Nivelul seric al calciului trebuie menținut între limitele fiziologice, astfel încât pentru pacienții cu hipocalcemie se administrează calciu, iar la cei cu hipercalcemie se întrerupe administrarea calciului și a vitaminei D.

Tratamentul hiperparatiroidismului secundar presupune administrarea analogilor de vitamină D, calcimimeticelor (cinacalcet), vitaminei D sau a combinației dintre cinacalcet și vitamină D sau cinacalcet și analogi de vitamină D. În final pentru pacienții ce nu răspund la tratamentul medicamentos, se recomandă efectuarea paratiroidectomiei subtotale sau totale. (1, 5, 7, 9, 10, 11)