Mastocitoza sistemica

Mastocitoza sistemica, denumita frecvent si boala celulelor mastocitare sistemica este o afectiune clonala a mastocitelor si a precursorilor acestora. Simptomele clinice si semnele de mastocitoza sistemica se datoreaza acumularii acestor mastocite derivate clonal in diferite tesuturi, incluzind maduva osoasa, pielea, tractul gastrointestinal, ficatul si splina.

Mastocitoza sistemica este caracterizata de infiltrarea mastocitelor in organele extracutanate, in contrast fata de bolile mastocitare cutanate care implica doar pielea. Mastocitoza cutanata a fost descoperita ca entitate clinica la sfirsitul secolului XIX.

Mastocitele sunt localizate in tesuturile conjunctive, incluzind pielea, mucoasa stomacului si intestinelor. Joaca un rol important in apararea acestor tesuturi. Prin eliminarea de alarme chimice cum este histamina, mastocitele atrag alti jucatori cheie ai imunitatii in zonele unde sunt necesari. Deoarece se aduna in jurul plagilor mastocitele joaca un rol in vindecarea lor. Cercetatorii cred ca acestea au un rol si in angiogeneza.

Mastocitele exprima un receptor de suprafata denumit c-kit pentru factorul stem celular. In studiile de laborator acest factor pare a fi important pentru proliferarea mastocitelor si inhibarea receptorului tirozin kinazei.

Afectarea cutanata este pruritica. Frecarea leziunilor determina urticarie si eritem. Simptomele sistemice pot aparea sub orice forma. Cea mai comuna este eruptia, cea mai dramatica este reactia anafilactica cu sincopa si soc. Alte simptome cuprind durerea epigastrica din cauza ulcerului peptic, greata, varsaturile, diareea cronica, artralgiile, durearea osoasa si modificari neuropsihiatrice (iritabilitate, depresie). Infiltrarea mastocitara hepatica si splenica determina hipertensiune portala cu ascita.

Mastocitoza sistemica este o afectiune neoplazica progresiva care inca nu cunoaste terapie curativa. Toti pacientii trebuie tratati simptomatic cu anatgonisti H1 si H2. Aspirina controleaza eruptiile. Cromolinul ajuta la prevenirea degranularii mastocitare. Niciun tratament nu poate reduce numarul de mastocite.

Copiii si pacientii care se prezinta cu manifestari cutanate primare sau cu eruptii tind sa fie nonprogresivi pentru o lunga perioada de timp. Pacientii cu boala sistemica extinsa afectind organele altele decit pielea au un prognostic negativ. Desi nu se cunoaste media de viata a celor cu mastocitoza sistemica, aceasta pare a fi de citiva ani.

Patogenia mastocitozei

Mastocitoza sistemica este caracterizata de infiltrarea celulelor mastocitare in organele extracutanate. Acestea infiltreaza tipic doar maduva osoasa si afecteaza singele periferic si sistemul de coagulare. Celularitatea maduvei variaza de la normocelulara pina la marcat hipercelulara. Eritropoieza este de obicei normoblastica fara alte anomalii semnificative. Eozinofilia este o histologie comuna a maduvei osoase. Maduva osoasa hipocelulara si mielofibroza pot fi observate in stadiile tardive ale mastocitozei sistemice.

Leziunile mastocitare focale din maduva osoasa sunt descoperite la aproximativ 90% dintre pacientii cu mastocitoza sistemica. Un mastocit tipic prezinta un nucleu spiculat si granule eozinofile fine, care pot fi vizualizate. Aceste mastocite sunt pozitive Giemsa. Singele periferic prezinta anemie, leucopenie, trombocitopenie si limfopenie. Cea mai comuna anomalie descoperita in singele periferic este anemia.
Splina si tesutul limfoid sunt afectate semnificativ in aceasta boala. Infiltratele mastocitare din splina determina zone nodulare care pot fi confundate cu limfoamele. Biopsia splinei arata elemente similare bolilor limfoproliferative sau leucemiei cu celule paroase. Studiile histologice ale splinei arata doua tipuri de afectare: difuza a pulpei rosii si sinusurilor si infiltrare focala a pulpei albe. Biopsia nodulilor limfatici poate demonstra infiltrate mastocitare in paracortex.

Sistemul imun este afectat drept consecinta a patologiei mai sus mentionate. Mastocitele produc interleukina 4 si 3, induc sinteza imunoglobulinei E si cresc diferentierea celulelor T pina la fenotip alergic. Mastocitele elibereaza histamina cu inhibarea interleukinei 2.

Afectarea intestinala cuprinde infiltrate microscopice ale ficatului, pancreasului si intestinelor de catre mastocite. Durerea abdominala este atribuita bolii ulceroase peptice, eliberarii de produsi mastocitari si tulburari ale motilitatii. Implicarea tractului digestiv cuprinde afectarea esofagiana (esofagita, stricturile, varicele), afectarea gastrica (ulcer peptic, leziuni ale mucoasei), afectarea intestinelor (dilatare, malabsorbtie), afectarea colonului si a rectului (polipoza multipla, diverticulita) si afectarea hepatica (hepatomegalia si hipertensiunea portala, ascita, colangita sclerozanta, sindrom Budd-Chiari).

Cauze
Unele studii arata ca mutatia protoncogenei c-kit determina unele forme de mastocitoza. Mutatiile acestei gene permite proliferarea mastocitelor si transformarea lor.

Semne si simptome

Debutul bolii apare la copiii sub 2 ani la 55% dintre pacienti si la copiii intre 2-15 ani la 10% dintre pacienti. Mastocitoza sistemica este mai comuna la copii decit la adulti si este de obicei tranzitorie si autolimitanta la copii fata de adulti.

Pacientii cu aceasta boala prezinta simptome asociate cu afectarea sistemului hematopoietic, sistemului digestiv, pielii si sistemului imun. De asemenea pacientii pot prezenta simptome derivate ale manifestarilor hematologice coexistente. Boala tinde sa fie asociata cu un numar de alte afectiuni hematologice: sindromul hipereozinofilic, gammopatia monoclonala, leucemia cu celule paroase. Limfomul non-Hodgkin, policitemia vera si trombocitemia primara sunt de asemenea cunoscute a se manifesta in conjunctura cu mastocitoza sistemica.
Anemia si coagulopatia pot fi prezente. Semnele anemiei, cum este paloarea pot fi observate la unii pacienti.

Simptomele digestive sunt precipitate de unele medicamente cum sunt penicilina, narcoticele, cocaina, aspirina, antiinflamatoriile nesteroidiene si dipiridamolul. Aceste medicamente provoaca anafilaxia, colaps vascular sau sincope. La pacientii cu simptome digestive durerea abdominala este cel mai comun intilnita, urmata de diaree, greata si varsaturi. Simptomele si semnele de reflux gastroesofagian sunt prezente la unele persoane.

Trombocitopenia determinata de splenomegalie, hipersplenism si cresterea presiunii portale, eliberarea de heparina din mastocitele mucoaselor si malabsorbtia care rezulta prin deficitul de vitamina K pot contribui toate la singerarea digestiva.

Pacientii pot prezenta semne de urticarie daca boala este asociata cu afectarea cutanata. Pruritul si eritemul sunt asociate cu anomaliile cutanate.

Mastocitoza prezinta urmatoarele tipuri clinice de boala:

• mastocitoza cutanata
• mastocitoza sistemica indolenta
• mastocitoza sistemica asociata cu boala a liniei hematologice non-mastocitara clonala
• mastocitoza sistemica agresiva
• leucemia mastocitara
• sarcomul mastocitar
• mastocitomul extracutanat.

Diagnostic

Studii de laborator

• evaluarea hematologica periferica poate arata anemie, leucopenie, trombocitopenie, limfopenie, cea mai intilnita este anemia
• masurarea N-metil imidazolului urinar este utila la unii pacienti cu mastocitoza sistemica
• nivelul de triptaza serica crescut este sugestiv pentru mastocitoza sistemica.

Studii imagistice

Unele evaluari imagistice pot fi necesare la acesti pacienti pentru a identifica extinderea si stadiul bolii. Pentru pacientii cu durere abdominala se recomanda ultrasonografia, radiografia, tomografia splenica. Supravegherea scheletica si scanarea CT sunt necesare la pacientii cu suspectare de afectare osoasa.

Aspirarea si biopsia de maduva osoasa sunt esentiale la un pacient care poate avea mastocitoza sistemica. Se efectueaza endoscopie cind exista manifestari digestive.

Examen histologic: celularitatea maduvei variaza de la normocelulara pina la hipercelulara. Eritropoieza este completa fara modificari semnificative de obicei. Eozinofilia este comuna. Maduva hipocelulara si mielofibroza sunt observate in stadiile tardive. Leziunile focale de mastocitoza sunt descoperite in maduva la 90% dintre cazuri.

Criteriile diagnostice pentru mastocitoza sistemica sunt:
Criterii majore: infiltrate dense de mastocite in maduva osoasa sau alte tesuturi extracutanate. Mastocitele sunt observate in agregate de 15 sau mai multe. Testele triptazei si coloratia metacromatica trebuie sa confirme mastocitele.
Criterii minore: criteriile majore pot fi absente in diagnosticul precoce. Astfel se folosesc cele minore pentru diagnosticul patologic. Trei din cele patru criterii sunt necesare pentru punerea diagnosticului:

• morfologie atipica a mastocitelor
• fenotip aberant al mastocitelor
• triptaza plasmatica peste 20 ng/ml
• mutatia codon-816 in singele periferic, maduva osoasa sau tesuturi afectate.

Stadializarea mastocitozei sistemice:
Categoria I este mastocitoza indolenta:

• IA este asociata cu afectarea pielii
• IB este asociata cu afectare sistemica, cu sau fara afectare a pielii.

Categoria II este asociata cu afectiuni hematopoietice:

• IIA este o afectiune dismielopoietica
• IIB cuprinde afectiunile meiloproliferative
• IIC este leucemia nonlimfocitica acuta
• IID este limfomul malign
• IIE este neutropenia cronica.

Categoria III este asociata cu leucemia mastocitara.
Categoria IV este asociata cu mastocitoza limfadenopatica cu eozinofilie.

Diagnosticul diferential se face cu urmatoarele afectiuni: boala intestinala inflamatorie, sindromul intestinului iritabil, malabsorbtia, bolile mieloproliferative, urticaria, sindrom Zollinger-Ellison, VIP-omul, sindrom carcinoid, sprue celiac.

Tratament

Terapia pentru mastocitoza sistemica este simptomatica, nefiind curativa. Modalitatile de tratament cuprind controlul anafilaxiei, a pruritului si eruptiilor, amlabsorbtiei intestinale.

Terapia anafilaxiei

Epinefrina este folosita in faza acuta, blocantii receptorilor H1 si H2 pentru a controla simptomele. Corticosteroizii au fost folositi pentru a controla malabsorbtia, ascita si durerea osoasa si pentru a preveni anafilaxia. Prednisonul oral este folosit pentru malabsorbtie. Cromolinul este util pentru a diminua durerea osoasa si cefaleea. Pacientii cu osteopenie care nu raspund la terapie pot primi interferon alfa 2b.
Antagonistii H1 clasici, cum este difenhidramina si hidroxizina sunt folositi pentru a trata pruritul si eruptiile. Stabilizatorii mastocitelor, cum este ketotifenul sunt utili pentru a trata pruritul si edemul. Aspirina este folosita daca antagonistii H1 si H2 nu previn colapsul vascular. Antagonistii leucotrienelor cum este zafirlukast si montelukast sunt utili pentru tratamentul mastocitozei sistemice.

Terapia ulcerului peptic

Antagonistii H2 sunt folositi pentru a trata hipersecretia gstrica si boala peptica ulceroasa asociata cu mastocitoza sistemica. Inhibitorii pompei de protoni sunt utili pentru aceasta manifestare digestiva.

Terapia pruritului

Terapia ultravioleta cu psoralen poate aduce ameliorarea tranzitorie a pruritului si a leziunilor pielii la unii pacienti.

Terapia diareei

Anticolinergicele sunt folosite pentru a trata diareea. Cromolin disodium este folosit pentru crampele abdominale si diaree.

Terapia bolii primare

Diferite regimuri chimioterapeutice sunt folosite in tratamentul mastocitozei categoria III-IV. Beneficiile interferonului alfa, mai ales la cei cu boala agresiva sunt demonstrate doar la unele cazuri. Cladribina a prezentat un raspuns benefic la un pacient. Aceasta este imunosupresanta si nu este indicata la pacientii cu boala indolenta. Transplantul allogen de maduva osoasa este considerat experimental inca. Inhibitorul tirozin kinazei-imatinibul poate fi de ajutor la unii pacienti.

Prognostic

Evolutia bolii este variabila. Copiii si pacientii cu mastocitoza sistemica care se prezinta cu manifestari cutanate primare sau cu eruptii tind sa fie nonprogresivi pentru o lunga perioada de timp. Pacientii cu boala sistemica extinsa afectind organele altele decit pielea au un prognostic negativ. Desi nu se cunoaste media de viata, aceasta pare a fi de citiva ani. Alti factori de prognostic cuprind virsta la diagnostic, anemia, leucocitoza, trombocitopenia, dehidrogenazele crescute si bolile mieloproliferative.