Modificările cerebrale timpurii induse de hipertensiune și legătura lor cu declinul cognitiv

Un studiu realizat la Weill Cornell Medicine și publicat în revista Neuron la data de 14 noiembrie a analizat, pe o perioadă de 42 de zile, relația dintre hipertensiune și perturbările la nivelul vaselor cerebrale, neuronilor și substanței albe la șoareci. Cercetarea a urmărit modul în care aceste modificări timpurii influențează riscul de afectare cognitivă.
Hipertensiunea este puternic asociată cu tulburări cognitive, inclusiv tulburarea cognitivă de cauză vasculară și boala Alzheimer. Persoanele cu hipertensiune prezintă un risc cu 20–50% mai mare de declin cognitiv, însă mecanismele biologice care explică această relație au rămas insuficient clarificate. Deși tratamentele antihipertensive pot controla eficient valorile tensionale, ele nu produc întotdeauna îmbunătățiri la nivelul funcției cognitive. Acest fapt sugerează că o parte din afectarea cerebrală apare independent de creșterea detectabilă a tensiunii arteriale.

Studii anterioare au arătat că hipertensiunea perturbă funcția neuronală la nivel global. Progresele recente în analiza transcriptomică la nivel unicelular au permis examinarea detaliată a vulnerabilității fiecărui tip celular, oferind o perspectivă mai precisă asupra degradării vasculare, neuronale și a substanței albe. Noul studiu extinde aceste observații, arătând că modificările genetice și funcționale apar mult mai devreme decât creșterea tensiunii arteriale.

Despre studiu

Designul și durata experimentului

Studiul a fost realizat într-un model murin, folosind angiotensina pentru a induce o formă de hipertensiune similară celei întâlnite la oameni. Analiza s-a desfășurat pe două intervale temporale:

• Ziua 3: moment în care tensiunea arterială nu crescuse încă, dar modificările moleculare apăruseră.
• Ziua 42: moment în care tensiunea arterială era crescută, iar deficitele cognitive deveniseră măsurabile.

Autorii studiului sunt Dr. Costantino Iadecola, director al Feil Family Brain and Mind Research Institute, și Dr. Anthony Pacholko, cercetător în neuroștiințe la aceeași instituție.

Metodologia utilizată

Cercetătorii au folosit analiza single-cell RNA sequencing, o tehnică care permite examinarea expresiei genice în fiecare celulă individuală din creier. Această abordare a permis:

• identificarea tipurilor celulare cele mai vulnerabile la semnalizarea angiotensinei;
• cartografierea modificărilor transcriptomice în perioada premergătoare creșterii tensiunii arteriale;
• corelarea degradării moleculare cu apariția tulburărilor cognitive în stadiile ulterioare.

Tipurile celulare analizate

Analiza a vizat în special:

• celulele endoteliale care alcătuiesc barierele vasculare ale creierului;
• interneuroni implicați în echilibrul excitator–inhibitor al rețelelor neuronale;
• oligodendrocite și precursori ai oligodendrocitelor, responsabili de formarea și întreținerea tecii de mielină.

Rezultate

Modificări rapide apărute în primele 3 zile

Rezultatele au arătat o vulnerabilitate celulară remarcabil de timpurie, complet independentă de creșterea tensiunii arteriale:

• Celulele endoteliale prezentau semne de îmbătrânire accelerată, reducerea metabolismului energetic și creșterea markerilor de senescență. Totodată, barierea hemato-encefalică începea să se slăbească, facilitând pătrunderea substanțelor nocive în țesutul nervos.
• Interneuroni prezentau disfuncții ale echilibrului excitator–inhibitor, un tipar similar celui observat în stadiile incipiente ale bolii Alzheimer. Activitatea lor redusă afecta sincronizarea rețelelor neuronale esențiale pentru memorie și atenție.
• Oligodendrocitele exprimau un număr scăzut de gene necesare regenerării și întreținerii mielinei, sugerând un risc de afectare progresivă a comunicării axonale.

Evoluția la 42 de zile

În etapa în care hipertensiunea devenise clinic detectabilă, modificările inițiale se amplificaseră:

• mielinizarea era afectată, tecile de mielină devenind incomplet întreținute sau degradate;
• conducerea axonală era încetinită, reflectând dificultăți în transmiterea eficientă a informației;
• neuronii prezentau disfuncție mitocondrială, afectând procesele cognitive;
• deficitele cognitive erau vizibile la nivel comportamental.

Impactul tratamentului cu losartan

Medicamentul antihipertensiv losartan, un inhibitor al receptorului de angiotensină, s-a dovedit capabil să inverseze o parte din modificările timpurii:

• a redus senescența și disfuncția celulelor endoteliale;
• a corectat dezechilibrele din interneuroni;
• a prevenit amplificarea cascadei de deteriorare celulară.

Aceste efecte sugerează că unele terapii antihipertensive pot avea beneficii cognitive suplimentare, dincolo de reducerea tensiunii arteriale.

Concluzii

Studiul evidențiază o vulnerabilitate cerebrală precoce determinată de semnalizarea angiotensinei, care precedă creșterea tensiunii arteriale. Celulele endoteliale, interneuronii și oligodendrocitele sunt primele afectate, contribuind la o cascadă de modificări ce duc ulterior la disfuncții neurovasculare, alterări ale mielinizării și declin cognitiv. Înțelegerea acestor etape timpurii deschide noi direcții pentru dezvoltarea unor intervenții capabile să prevină neurodegenerarea asociată hipertensiunii.