Molecula imună Resistin-like γ deteriorează membranele cardiomiocitelor și favorizează tahicardia ventriculară

Pe 4 septembrie 2025 revista Science a publicat un studiu de la Department of Radiology and Center for Systems Biology, Massachusetts General Hospital (MGH) care dezvăluie un mecanism imun complet nou implicat în aritmiile letale post-infarct. Studiul arată că molecula gamma din familia resistin-like (RELMγ), produsă de neutrofile, poate ataca direct membranele cardiomiocitelor, ducând la apariția tahicardiei ventriculare — o cauză majoră de moarte subită după infarctul miocardic.

Context

Deși terapiile moderne au redus mortalitatea acută după infarctul miocardic, aritmiile ventriculare continuă să fie una dintre principalele cauze de moarte subită cardiacă. Aceste tulburări de ritm, precum tahicardia ventriculară (TV) și fibrilația ventriculară (FV), apar frecvent în primele 48 de ore după un infarct acut, perioadă marcată de o infiltrare masivă de celule imune în miocardul ischemic.

Dacă cardiomiocitele au fost îndelung studiate ca sursă a activității electrice anormale, rolul celulelor imune, în special al neutrofilelor, în generarea aritmiilor a fost mult mai puțin înțeles.

Studiile anterioare au arătat că neutrofilele eliberează enzime, proteine proinflamatorii și specii reactive de oxigen care contribuie la leziunile ischemice secundare, dar nu exista până acum o legătură clară între răspunsul imun și disfuncțiile electrice ale inimii. Echipa condusă de Kumowski și Nahrendorf a identificat pentru prima dată o proteină defensivă a neutrofilelor care, redirecționată greșit, devine toxică pentru celulele cardiace.

Despre studiul actual

Cercetătorii au analizat răspunsul imun în modelele de infarct miocardic la șoarece, folosind o combinație de secvențiere ARN la nivel de celulă unică (single-cell RNA-seq) și cartografiere spațială a expresiei genice pentru a identifica moleculele produse de neutrofilele infiltrate în zona infarctului.

Analiza comparativă între neutrofile și macrofage a arătat că Retnlg (Resistin-like molecule gamma) este cel mai puternic gen exprimat diferențial în neutrofilele recrutate în țesutul cardiac lezat. Această proteină face parte dintr-o familie de molecule poroformatoare, cunoscute pentru rolul lor antimicrobian: ele pot perfora membranele bacteriene pentru a distruge agenții patogeni.

În continuare, echipa a testat ipoteza că RELMγ ar putea afecta și celulele gazdei, în special cardiomiocitele, în contextul ischemiei.

Metodologia a inclus:

• utilizarea șoarecilor cu deleție specifică a genei Retnlg în leucocite, pentru a evalua impactul asupra apariției tahicardiei ventriculare după infarct;

• experimente in vitro cu cardiomiocite izolate și tratate cu proteina RELMγ marcată fluorescent;

• microscopie confocală și super-rezoluție (MINFLUX) pentru a vizualiza interacțiunea proteinei cu membranele celulare;

• teste pe modele de liposomi și culturi celulare umane, folosind omologul uman resistin (RETN), pentru a confirma un mecanism similar între specii.

Rezultatele din modelele murine au fost completate cu date obținute din țesuturi cardiace umane infarctate, unde s-a observat o supraexpresie a genei RETN comparativ cu țesuturile neafectate.

Rezultate

Rezultatele au demonstrat că RELMγ atacă direct membranele cardiomiocitelor, creând defecte structurale prin care pot pătrunde coloranți de excludere celulară — un semn clar de pierderea integrității membranei. Aceste perforații permit scurgeri de ioni, generând afterdepolarizări întârziate, care sunt declanșatori majori de aritmii ventriculare.

În modelele murine cu infarct miocardic acut, ștergerea genei Retnlg din celulele mieloide a dus la o reducere de 12 ori a incidenței tahicardiei ventriculare. Acest efect protector confirmă rolul critic al proteinei în aritmogeneză.

De asemenea, versiunea umană a proteinei, resistin, a arătat capacitatea de a deteriora membranele liposomilor și ale celulelor mamiferelor, indicând un mecanism conservat între specii.

Microscopia de înaltă rezoluție a confirmat că RELMγ se atașează de membrana cardiomiocitelor, formând structuri poroase circulare, caracteristice proteinelor de tip „membrane attack complex”. În fazele ulterioare, celulele afectate au suferit moarte celulară, contribuind la deteriorarea suplimentară a țesutului cardiac.

Prin aceste observații, autorii demonstrează că un mecanism evolutiv destinat apărării antimicrobiene poate deveni auto-distructiv în contextul inflamației sterile post-infarct, transformând răspunsul imun într-un generator de aritmii.

Implicații clinice și perspective

Aceste descoperiri schimbă modul în care sunt înțelese complicațiile aritmice post-infarct, aducând în prim-plan interacțiunea dintre sistemul imunitar și excitabilitatea cardiacă.

Autorii sugerează că, pe lângă intervențiile rapide de reperfuzie coronariană, viitoarele strategii terapeutice ar trebui să includă țintirea selectivă a celulelor imune pentru a preveni aritmiile.

O posibilă direcție viitoare este neutralizarea proteinei RELMγ sau a omologului uman resistin prin anticorpi sau inhibitori specifici, cu scopul de a reduce atât dimensiunea infarctului, cât și riscul aritmic.

Întrucât neutrofilele sunt implicate și în alte afecțiuni inflamatorii — de la leziuni pulmonare la ischemii cerebrale — autorii propun extinderea acestor cercetări și în alte contexte patologice.

În concluzie, studiul semnat de Kumowski și colaboratorii de la Massachusetts General Hospital aduce o contribuție esențială la înțelegerea mecanismelor prin care răspunsul imun post-infarct poate deveni aritmogen.
Prin identificarea rolului Resistin-like molecule γ în deteriorarea membranelor cardiomiocitelor, cercetarea deschide o nouă direcție terapeutică — cea a imunomodulării selective pentru prevenirea morții subite cardiace.