Noi perspective asupra modului în care genele influențează fragilitatea vârstnici

Fragilitatea reprezintă o stare complexă legată de îmbătrânire, caracterizată prin reducerea rezervelor fiziologice și vulnerabilitate crescută la factori de stres. Într-un studiu recent de mari dimensiuni publicat în Nature Aging, cercetătorii au investigat fundamentele genetice ale fragilității folosind scorul HFRS (Hospital Frailty Risk Score), o măsură bazată pe coduri ICD-10, în cadrul a două mari cohorte: FinnGen (peste 500.000 participanți) și UK Biobank (peste 400.000 participanți).
Fragilitatea poate fi măsurată prin diverse scale, cele mai cunoscute fiind indicele de acumulare a deficitelor (FI) și fenotipul de fragilitate (FP). HFRS, o alternativă mai recentă, se bazează pe date administrative și reflectă consumul de resurse medicale. Deși fiecare dintre aceste scale surprinde aspecte diferite ale fragilității, ele oferă împreună o perspectivă mai completă asupra procesului de îmbătrânire.

Despre studiu

Studiul a inclus:

• Un GWAS principal în FinnGen (N = 500.737) pentru identificarea variantelor genetice asociate HFRS
• Analize de replicare și meta-analiză în UK Biobank (N = 407.463)
• O analiză de sensibilitate prin excluderea demenței din scorul HFRS
• Integrare proteomică (N până la 42.495) și analiză de colocalizare cu eQTL, sQTL și pQTL
• Analize de scoruri poligenice (PRS) pentru predicția fragilității, mortalității și spitalizărilor

Rezultate principale

Descoperiri genetice semnificative

Au fost identificate 1.588 variante genetice semnificative pentru HFRS și 492 pentru scorul fără demență. Dintre acestea, 53 și 42 erau variante principale independente. Peste 80% dintre aceste variante erau complet noi, nefiind raportate anterior pentru alte trăsături.

Validare în UK Biobank și meta-analiză

În UK Biobank, aproximativ 6% dintre variantele principale s-au replicat la nivel de semnificație genomică, iar în meta-analiză 17% dintre acestea. Toate variantele testate au prezentat direcții de efect consistente.

Heritabilitate și corelații genetice

Heritabilitatea estimată a HFRS a fost de 6%, comparabilă cu FI (11%) și FP (6%). Corelațiile genetice cu alte măsuri de fragilitate au fost moderate (0,54 - 0,63), indicând suprapuneri parțiale între modele.

Integrarea cu date proteomice

Proteinele CGREF1, MET, APOE, APOC1, NECTIN2 și FOSB au fost asociate semnificativ cu HFRS, iar CDK și POF1B cu HFRS fără demență. Asocierile au fost validate în două modele de regresie, ajustate pentru factori de confuzie.

Gene cu potențial cauzal

Gene precum CHST9, ILRUN (C6orf106), CGREF1, PPP6C, MET și KHK au arătat semnale colocalizate în analizele eQTL și sQTL, ceea ce susține un rol funcțional în fragilitate. Pentru HFRS fără demență, s-au identificat și gene precum ADARB1 și PSMB7.

Analize de tip PRS

Scorurile poligenice pentru HFRS au prezis:

• Fragilitatea precoce (OR = 1,25)
• Mortalitatea de toate cauzele
• Numărul de spitalizări

Aceste scoruri și-au menținut valoarea predictivă chiar și când demența a fost exclusă din definiția HFRS.

Îmbogăţire celulară și căi biologice

Expresia genelor asociate HFRS a fost semnificativ îmbogățită în neuroni din sistemul limbic, cortexul vizual și cerebel. Căile biologice implicate au inclus:

• Funcții ale sistemului nervos
• Infecția cu virusul Herpes simplex 1
• Metabolismul lipidic și molecule de adeziune celulară

Interpretări

Studiul confirmă că funcțiile imunoinflamatorii și ale sistemului nervos central sunt relevante în etiologia fragilității, indiferent de cum este măsurată. Variabilele proteice, genetice și de expresie integrate converg în jurul unor gene-cheie cu potențial biologic ridicat. Fragilitatea, ca trăsătură poligenică, implică numeroși factori mici, dar cumulativi.

Colocalizarea semnalelor genetice cu datele proteomice oferă susținere funcțională pentru rolul unor gene precum CGREF1, MET și APOE, în timp ce noile gene candidate (ex: CHST9, ILRUN) oferă piste pentru cercetări ulterioare.

Concluzie

Studiul aduce cea mai amplă analiză genomică de până acum asupra fragilității, folosind HFRS ca instrument. Integrarea cu date proteomice și validarea în cohorte independente consolidează rezultatele. Noile loci identificați oferă insight-uri esențiale în biologia fragilității și pot ghida viitoare strategii de prevenție și intervenție personalizată în îmbătrânirea fragilă.