Nouă abordare terapeutică pentru distrofia musculară Duchenne: GLUD1, o țintă promițătoare pentru restaurarea funcției musculare

Un nou studiu de cercetare a identificat enzima glutamat dehidrogenază 1 (GLUD1) ca o țintă terapeutică promițătoare pentru distrofia musculară Duchenne (DMD). În modelele preclinice de DMD la șoareci, cercetătorii au demonstrat că inhibarea GLUD1 îmbunătățește semnificativ forța și coordonarea musculară, semnalând o posibilă schimbare a abordărilor terapeutice, care ar putea merge dincolo de gestionarea simptomelor pentru a restaura funcția musculară. Studiul revoluționar, publicat în The American Journal of Pathology de Elsevier, sugerează o cale promițătoare și fezabilă pentru tratamentul DMD, bazată pe exploatarea glutamatului muscular, răspunzând astfel unei nevoi clinice nerezolvate.

Context

Distrofia musculară reprezintă un grup de tulburări genetice degenerative ale mușchilor, care duc la pierderea progresivă a masei musculare. DMD este cea mai frecventă și severă formă de distrofie musculară, afectând 1 din 3.500-5.000 de nașteri vii de băieți la nivel global. Defectele fundamentale ale genei distrofinei cauzează perturbarea fibrelor musculare și valuri cronice de degenerare și regenerare musculară. Aceasta duce la acumularea de celule inflamatorii, fibroza și disfuncția precursorilor musculare, ducând în final la pierderea masei și funcției musculare. Abordarea terapeutică actuală pentru DMD se concentrează în principal pe ameliorarea simptomelor prin tratament cu glucocorticoizi.

Prof. Massimiliano Mazzone, autor principal și cercetător principal la Laboratorul de Inflamație Tumorală și Angiogeneză, VIB-KU Leuven, Belgia, a declarat: „Am demonstrat anterior că atât inhibarea farmacologică, cât și genetică a GLUD1 – o enzimă care convertește L-glutamatul în α-ketoglutarat și invers – în macrofage (un tip de celule imune) a îmbunătățit semnificativ regenerarea musculară și recuperarea funcțională în modelele de leziuni acute, ischemie și îmbătrânire. Având în vedere lipsa unui tratament definitiv pentru DMD și eficacitatea limitată a terapiilor actuale, care vizează în principal încetinirea progresiei bolii și îmbunătățirea calității vieții, am fost dornici să investigăm dacă țintirea GLUD1 ar putea oferi noi perspective terapeutice specifice pentru această boală.”

Abordarea terapeutică bazată pe GLUD1

Cercetătorii au investigat potențialul terapeutic al țintirii metabolismului glutamatului în DMD utilizând inhibitorul GLUD1 R162. Într-un model preclinic de DMD la șoareci (șoareci mdx), tratamentul sistemic cu R162 a îmbunătățit semnificativ forța și coordonarea musculară.

Dr. Emanuele Berardi, co-autor al studiului și cercetător la Laboratorul de Inflamație Tumorală și Angiogeneză, VIB-KU Leuven, a explicat: „Această recuperare funcțională a fost legată de reducerea leziunilor musculare, creșterea potențialului miogenic al celulelor satelit și restaurarea structurii și funcției joncțiunilor neuromusculare (NMJ). Interesant este că, deși inhibarea GLUD1 în macrofage a promovat activarea celulelor satelit, aceasta nu a fost suficientă pentru a restaura funcția musculară, subliniind rolul esențial, dar nu singular, al macrofagelor în regenerarea musculară. Am demonstrat ulterior că macrofagele sunt necesare pentru a media efectul terapeutic complet al R162, în special în sprijinul remodelării NMJ.”

Metabolismul glutamatului și restaurarea funcției neuromusculare

Dr. Andreia Pereira-Nunes, co-investigatoare și cercetătoare în cadrul Laboratorului de Inflamație Tumorală și Angiogeneză, VIB-KU Leuven, a adăugat: „Din punct de vedere mecanistic, tratamentul cu R162 a reprogramat metabolismul glutamatului în mușchii distrofici, sporind disponibilitatea locală a glutamatului, care la rândul său a îmbunătățit reorganizarea morfologică a NMJ și a restaurat nivelurile de acetilcolină. Este important de menționat că tratamentul a fost bine tolerat și nu a arătat efecte adverse asupra greutății corporale, consumului de alimente sau comportamentului.”

Un nou tratament terapeutic: Non-steroidal și eficient

Studiul introduce o abordare terapeutică inovatoare, non-steroidală, care nu vizează direct defectul genetic al DMD, ci îmbunătățește funcția neuromusculară prin reprogramarea metabolică. Acțiunea terapeutică dublă a R162, care îmbunătățește atât funcția celulelor precursoare musculare (celule satelit), cât și neurotransmisia, oferă o abordare promițătoare și potențial translatabilă pentru îmbunătățirea rezultatelor pacienților, având în vedere eficiența și siguranța sa în modelele de șoareci distrofici utilizate pentru studiul DMD.

Dr. Ummi Ammarah, co-investigatoare și doctorandă în cadrul Laboratorului de Inflamație Tumorală și Angiogeneză, VIB-KU Leuven, a concluzionat: „Rezultatele noastre oferă primul concept demonstrat că medicamentele metabolice pot fi utilizate eficient pentru tratamentul distrofiei musculare, oferind o strategie nouă care ocolește defectul genetic și modifică o funcție nespecifică mușchilor.”

Concluzie

Acest studiu deschide noi perspective terapeutice pentru DMD, un domeniu cu un neajuns semnificativ în tratamentele existente. Prin țintirea metabolismului glutamatului și îmbunătățirea funcției neuromusculare, această abordare ar putea duce la îmbunătățiri semnificative în tratamentele pentru distrofia musculară Duchenne.