O genă activată de stres afectează celulele producătoare de insulină în diabetul de tip 2

Disfuncția celulelor β pancreatice este un proces esențial în patogeneza diabetului zaharat de tip 2, determinată de reducerea masei celulare și scăderea secreției de insulină. Aceste celule sunt vulnerabile la stresul oxidativ, ceea ce accelerează apoptoza și contribuie la intoleranța la glucoză. În acest context, proteina REDD2 (cunoscută și ca DDiT4L sau Rtp801L), un factor de răspuns la stres, a fost investigată pentru rolul său în disfuncția celulelor β și reglarea metabolismului glucozei.

Rolul REDD2 în stresul oxidativ al celulelor β

Studiul de la Universitatea Metropolitană din Osaka a demonstrat că expresia REDD2 este crescută în celulele β pancreatice expuse la stres oxidativ, atât indus prin glucoză și palmitat, cât și prin administrarea streptozotocinei. Creșterea REDD2 a fost asociată cu scăderea viabilității celulare și reducerea secreției de insulină stimulată de glucoză, concomitent cu inhibarea căii mTORC1, reflectată prin reducerea fosforilării p70S6K.

Reglarea expresiei Redd2 de către Nrf2 și p53

REDD2 este indus sinergic de factorii de transcripție Nrf2 și p53, ambii activați sub stres oxidativ. Nrf2 și p53 au fost translocați nuclear și s-au legat de regiuni specifice ale promotorului Redd2 (EpRE2 și p53RE1). Inhibarea fiecăruia dintre acești factori a suprimat expresia REDD2, iar mutațiile punctuale în regiunile de legare ale promotorului au abolit activarea reporterului. Interacțiunea fizică directă între Nrf2 și p53 a fost demonstrată prin experimente de co-imunoprecipitare și GST-pull down.

Efectele deleției Redd2 la șoareci

1. Model global knockout

Șoarecii Redd2-KO nu au prezentat modificări metabolice în condiții normale, dar când au fost hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi (high-fat diet), au prezentat toleranță îmbunătățită la glucoză, fără modificări ale sensibilității la insulină. Creșterea masei celulelor β și reducerea apoptozei au fost principalele mecanisme asociate acestui efect protector.

2. Model specific celulelor β (βRedd2-KO)

Prin ștergerea specifică a genei Redd2 în celulele β pancreatice, s-au obținut rezultate similare: toleranță îmbunătățită la glucoză atât în modele de diabet indus cu STZ, cât și în modele HFD. Acest efect nu a fost însoțit de modificări în greutatea corporală sau sensibilitatea la insulină, sugerând că rolul principal al REDD2 este în funcția intrinsecă a celulelor β.

Mecanisme moleculare propuse

• REDD2 este indus de stresul oxidativ prin activarea concomitentă a Nrf2 și p53
• REDD2 inhibă calea mTORC1, esențială pentru supraviețuirea și funcția celulelor β
• Expresia crescută a REDD2 duce la apoptoză și reducerea secreției de insulină
• Deleția REDD2 atenuează aceste efecte și îmbunătățește homeostazia glucozei

Relevanță pentru patologia umană

Datele disponibile din izoletele umane confirmă corelația negativă între expresia REDD2 și secreția de insulină stimulată de glucoză. Astfel, REDD2 devine o potențială țintă terapeutică pentru prevenirea sau tratarea disfuncției celulelor β în diabetul zaharat de tip 2.

Concluzii

Acest studiu identifică REDD2 drept un factor negativ cheie în menținerea masei și funcției celulelor β pancreatice în condiții de stres oxidativ, printr-un mecanism dependent de Nrf2 și p53 și asociat cu inhibarea mTORC1. Inhibarea sau blocarea expresiei REDD2 ar putea reprezenta o nouă direcție terapeutică în diabetul de tip 2, în special în stadiile caracterizate prin stres metabolic cronic și pierdere progresivă a masei celulelor β.