O nouă abordare radioimunoterapică arată potențialul de a vindeca cancerul mamar HER2-pozitiv

Cancerul mamar avansat metastatic, în special subtipurile agresive HER2-pozitiv și triplu negativ, continuă să aibă un prognostic rezervat, în ciuda progreselor terapeutice recente. HER2 (receptorul 2 al factorului de creștere epidermică uman) este supraexprimat în 15–20% dintre cazurile de cancer mamar și reprezintă o țintă terapeutică esențială. Tratamentele actuale, precum conjugatul anticorp-medicament trastuzumab–deruxtecan, au îmbunătățit semnificativ supraviețuirea, dar rezistența tumorală și toxicitatea sistemică rămân provocări majore.
În acest context, radioimunoterapia - care combină anticorpi monoclonali direcționați împotriva antigenelor tumorale cu radionuclizi terapeutici - oferă o alternativă promițătoare. HER2 s-a dovedit a fi o țintă optimă pentru această abordare, iar radionuclizii emițători de particule α, precum actiniul-225 (225Ac), pot genera un efect citotoxic intens și localizat.

Studiul publicat în revista The Journal of Nuclear Medicine a avut ca scop optimizarea și validarea terapiei prețintite 225Ac-PRIT (pretarged radioimmunotherapy) pentru cancerele mamare HER2-pozitive, prin creșterea activității specifice a radiohaptenului și analizarea distribuției tisulare, dozimetriei și eficacității terapeutice în modele preclinice.

Context și concept terapeutic

În cadrul strategiei PRIT, anticorpii bispecifici (BsAb) se administrează inițial pentru a se lega selectiv de receptorii HER2, urmat de un agent de curățare care elimină anticorpii nelegați din circulație, iar ulterior de un radiohapten marcat cu radionuclidul terapeutic (în acest caz, 225Ac). Această secvență permite obținerea unui raport tumoare/țesut normal (TI) foarte favorabil și reduce expunerea organelor sănătoase la radiație.

Autorii au dezvoltat un sistem care utilizează anticorpul BsAb anti-HER2/anti-DOTA (C825) și un hapten inovator denumit Proteus DOTA (Pr), ce poate fi radiomarcat atât cu 111In (pentru imagistică), cât și cu 225Ac (pentru terapie). În comparație cu studiile anterioare, activitatea specifică a [225Ac]Ac-Pr a fost crescută de aproximativ șase ori, crescând eficacitatea biologică și retenția intratumorală.

Metodologie

Experimentele au fost efectuate la Memorial Sloan Kettering Cancer Center pe două modele preclinice: linia celulară BT-474 (HER2-pozitivă) și un xenogref derivat din pacient (PDX M37). Regimul PRIT a inclus trei etape:

• Administrarea anticorpului BsAb anti-HER2 (0,25 mg) la 28 de ore înainte de radiohapten;
• Injectarea agentului de curățare la 4 ore înaintea radiohaptenului;
• Administrarea [225Ac]Ac-Pr la momentul zero, la doze variabile (37–296 kBq).

S-au realizat teste de legare celulară și internalizare folosind [111In]In-Pr ca analog neletal, studii de biodistribuție seriată pentru dozimetrie, și evaluări terapeutice pentru răspuns tumoral, supraviețuire și toxicitate renală. Doza biologic efectivă pentru radiația α a fost calculată cu un factor de eficacitate relativă (RBE) de 5.

Rezultate

Legare și internalizare

În cultura de celule BT-474, complexul BsAb/[111In]In-Pr a demonstrat o legare rapidă și eficientă, atingând un vârf la 1 oră (19% din activitatea adăugată per 10⁶ celule). Proporția de radiohapten internalizat a crescut progresiv până la 28% la 24 de ore, indicând un mecanism activ de internalizare dependent de BsAb.

Distribuție tisulară și dozimetrie

Reducerea masei administrate de [225Ac]Ac-Pr (0,6 nmol față de 26,9 nmol) a determinat o creștere de 27 de ori a absorbției tumorale (10,5% vs. 0,38% din activitatea injectată per gram de țesut, P=0,0001) și o îmbunătățire a raportului tumoare/rinichi (16,6 vs. 0,8).

Dozimetria a arătat o creștere de 33 de ori a dozei absorbite de tumoare (5,67 Gy/kBq față de 0,17 Gy/kBq) cu doze comparabile la rinichi (0,095 vs. 0,07 Gy/kBq), ceea ce confirmă un indice terapeutic superior. Rinichii au fost identificați drept principalul organ critic pentru toxicitate.

Eficacitate terapeutică

În modelul BT-474, atât o singură administrare cât și două cicluri consecutive de 225Ac-PRIT (37 kBq/ciclu) au determinat remisie completă la 100% dintre animale, cu vindecare histologică în 85% din cazuri. Supraviețuirea mediană a fost nedeterminată (>140 zile) comparativ cu 25 de zile la controale (P<0,0001).

În modelul PDX M37, o singură administrare a condus la răspuns complet în 60% dintre cazuri și la o supraviețuire prelungită (>93 zile), semnificativ mai mare decât în grupurile de control. Biodistribuția a confirmat captarea eficientă a radiohaptenului în tumori.

Toxicitate și studiu de escaladare a dozei

Tratamentul a fost bine tolerat la dozele terapeutice standard, fără pierdere ponderală semnificativă și fără modificări hematologice sau biochimice majore. Totuși, la doze cumulative ridicate (592 kBq/mouse), au apărut leziuni renale cu fibroză interstițială, corespunzătoare unei doze absorbite renale de 41,4 Gy. Autorii estimează doza maximă tolerată pentru rinichi între 20,7 și 41,4 Gy.

Interpretare

Studiul demonstrează că creșterea activității specifice a [225Ac]Ac-Pr îmbunătățește substanțial eficacitatea terapeutică și raportul tumoare/organ critic, obținând un indice terapeutic de 60 pentru rinichi și o doză tumorală de 210 Gy cu toxicitate subclinică. Aceste rezultate depășesc semnificativ performanțele obținute anterior cu terapia 177Lu-PRIT în același model.

În ciuda eficacității ridicate, autorii recunosc posibile obstacole, precum internalizarea complexului BsAb și rezistența la trastuzumab. În astfel de cazuri, se propune utilizarea de anticorpi alternativi (ex. HT-19) care vizează epitoape diferite ale HER2. De asemenea, sunt menționate diferențe între modele (BT-474 vs. PDX M37), care pot influența radiosensibilitatea și răspunsul imun.

În ceea ce privește translația clinică, 225Ac-PRIT prezintă avantaje semnificative prin doze selective, eficiență ridicată și toxicitate minimă. Totuși, schema în trei pași (anticorp, agent de curățare, radiohapten) poate fi dificil de implementat clinic. Autorii explorează o platformă auto-asamblabilă și dezasamblabilă care elimină necesitatea agentului de curățare și ar putea simplifica aplicarea terapeutică.

Concluzii

Terapia radioimunologică prețintită cu actiniu-225 (225Ac-PRIT) demonstrează un potențial curativ semnificativ în modelele preclinice de cancer mamar HER2-pozitiv. Optimizarea raportului farmacologic dintre anticorpul bispecific și radiohapten permite doze tumorale terapeutice ridicate cu toxicitate renală minimă.

Aceste rezultate consolidează poziția 225Ac-PRIT ca o strategie emergentă de radioterapie de precizie pentru cancerele HER2-pozitive rezistente la terapiile convenționale și deschid calea pentru aplicarea sa în studiile clinice viitoare.