Restaurarea funcției celulelor beta în diabetul zaharat de tip 2, o nouă cale de restabilire a funcției insulinei

Diabetul zaharat de tip 2 a fost mult timp considerat o boală progresivă ireversibilă, determinată de factori genetici și de mediu ce cauzează disfuncția și degradarea celulelor β pancreatice. Totuși, dovezi recente au arătat că remisiunea bolii este posibilă în anumite condiții, cum ar fi dietele foarte hipocalorice, restricțiile de carbohidrați sau chirurgia bariatrică. Un nou studiu realizat pe un număr mare de insule pancreatice umane a arătat că celulele β din diabetul de tip 2 își pot recăpăta funcția într-un mediu fiziologic non-diabetic, evidențiind mecanisme moleculare reversibile și identificând posibile ținte terapeutice, inclusiv medicamentul antiinflamator baricitinib.
Remisiunea diabetului de tip 2 apare la unii pacienți după pierdere ponderală semnificativă sau chirurgie bariatrică, fiind asociată cu:

• creșterea sensibilității hepatice la insulină,
• recuperarea parțială a secreției insulinice de fază I,
• reducerea conținutului hepatic și pancreatic de trigliceride.

Totuși, mecanismele prin care celulele β își recapătă funcția sunt insuficient înțelese. Studiul actual investighează plasticitatea funcțională a celulelor β și identifică căi transcriptomice asociate recuperării lor.

Despre studiu

Design și metodologie

Au fost analizate 36 de preparate de insule pancreatice provenite de la 15 donatori non-diabetici și 21 de donatori cu diabet de tip 2. După izolare, insulele au fost cultivate timp de 3 zile într-un mediu cu glucoză normală (5,5 mM), iar răspunsul insulinic la stimulare cu glucoză a fost comparat înainte și după cultură.

Funcția celulelor β a fost evaluată prin indicele de stimulare insulinică (ISI), reprezentând raportul secreției de insulină la glucoză ridicată (16,7 mM) față de cea la glucoză scăzută (3,3 mM).

Recuperarea parțială a celulelor β diabetice

Dintre cele 21 de preparate provenite de la donatori cu diabet, 13 (≈60%) au prezentat o îmbunătățire semnificativă a sensibilității la glucoză după cultură, în timp ce 8 nu au răspuns (grupul „nonimprover”). Ameliorarea funcției s-a datorat creșterii secreției de insulină la glucoză ridicată, fără modificarea secreției bazale. În schimb, la o concentrație mai mare de glucoză (11,1 mM), această recuperare nu s-a observat, subliniind importanța unui mediu glicemic fiziologic pentru refacerea funcțională.

Analiza morfologică și celulară

Studiile de morfometrie pancreatică și de expresie genică au arătat:

• aceleași proporții de celule β, α și δ în ambele grupuri,
• absența diferențelor semnificative de apoptoză,
• activarea unor mecanisme protectoare anti-apoptotice în grupul cu recuperare funcțională.

Rezultate transcriptomice

Diferențe de expresie genică între celulele „improver” și „nonimprover”

Analiza transcriptomică a relevat 438 de gene diferențial exprimate la celulele care și-au recăpătat funcția și 1512 la cele fără îmbunătățire. Printre genele up-reglate în grupul cu recuperare s-au evidențiat:

• PPARGC1A – coactivator transcripțional implicat în metabolismul energetic,
• PDX1, TCF7L2, NKX6.1 – gene esențiale pentru identitatea celulelor β,
• CTSD și CTSK – enzime implicate în remodelare celulară și protecție,
• scăderea expresiei genelor proinflamatorii IL13RA2, FGF2 și SOCS3.

Analiza de îmbogățire funcțională (GSEA) a arătat activarea proceselor biologice implicate în reglarea pozitivă a secreției de insulină și a metabolismului carbohidraților.

Corelații între expresia genică și funcția insulinică

S-au identificat 213 gene corelate semnificativ cu modificările secreției de insulină, dintre care 55 pozitiv și 158 negativ. Exemple:

• SYT8 – stimulează transcripția genei insulinei și exocitoza,
• MIR210HG – modulează căile hipoxiei și glicolizei,
• PAPP-A și CA8 – inhibitori ai secreției de insulină, down-reglați după recuperare.

Identificarea țintelor terapeutice

Analize in silico

Pentru a identifica posibile intervenții farmacologice, profilurile transcriptomice ale celulelor recuperate au fost comparate cu baza de date Connectivity Map și iLINCs. Rezultatele au sugerat că inhibitorii JAK (precum baricitinib), dar și inhibitorii MEK, PI3K și HDAC pot reproduce semnătura genetică asociată recuperării celulare.

Validarea experimentală a baricitinibului

Baricitinib, un inhibitor JAK1/JAK2 utilizat în boli inflamatorii autoimune, a fost testat pe:

• celule β de șobolan (INS-1E),
• insule pancreatice umane de la donatori cu diabet,
• șoareci diabetici (model db/db).

Rezultatele au arătat că baricitinib:

• previne scăderea secreției de insulină indusă de glucoză, lipide și citokine,
• protejează celulele β de apoptoză,
• restabilește structura mitocondrială afectată,
• crește secreția insulinică la celulele β diabetice umane cu aproximativ 30%.

Teste in vivo

La șoarecii diabetici tratați cu baricitinib timp de 4 săptămâni, s-a observat:

• menținerea greutății corporale,
• niveluri mai mari de insulină circulantă,
• întârzierea declinului secreției de insulină,
• tendință spre îmbunătățirea sensibilității la insulină.

Aceste efecte sugerează o protecție parțială a celulelor β în stadii avansate de boală.

Interpretare

Studiul demonstrează că celulele β din diabetul de tip 2 posedă o plasticitate funcțională remarcabilă. Într-un mediu lipsit de stres metabolic și inflamator, aceste celule pot reveni la o funcție aproape normală în aproximativ 60% dintre cazuri. Acest fenomen ar putea explica remisiunile parțiale observate la pacienți după diete hipocalorice sau chirurgie bariatrică.

Recuperarea funcției β a fost însoțită de activarea genelor implicate în metabolismul energetic și secreția de insulină și de suprimarea celor proinflamatorii. Această semnătură transcriptomică oferă multiple ținte terapeutice, dintre care inhibitorii JAK, precum baricitinib, se dovedesc promițători.

Concluzii

Rezultatele evidențiază că:

• Disfuncția celulelor β în diabetul de tip 2 nu este definitivă; aproximativ 60% dintre insulele pancreatice diabetice își pot recupera funcția într-un mediu fiziologic normal.
• Recuperarea se asociază cu modificări transcriptomice specifice, legate de reprogramarea metabolică și reducerea inflamației.
• Baricitinibul poate restabili secreția de insulină și proteja celulele β atât in vitro, cât și in vivo, sugerând o nouă abordare terapeutică țintită pentru diabetul de tip 2.

Perspective viitoare

Următoarele direcții de cercetare vizează:

• confirmarea rezultatelor în studii clinice controlate,
• explorarea altor compuși antiinflamatori și epigenetici identificați in silico,
• înțelegerea rolului semnalizării interferonice în disfuncția celulelor β,
• evaluarea efectului baricitinibului în stadiile precoce ale diabetului zaharat de tip 2.

Prin demonstrarea reversibilității disfuncției β celulare, acest studiu redefinește perspectiva asupra diabetului de tip 2 - nu doar ca boală progresivă, ci ca o condiție potențial recuperabilă, cu ținte terapeutice clar definite.