Semaglutida și riscul de accident vascular ocular și pierderea vederii

Un studiu realizat pe baza datelor din FDA Adverse Event Reporting System și publicat în revista British Journal of Ophthalmology a analizat relația dintre tratamentul cu semaglutidă și apariția neuropatiei optice ischemice. Cercetarea arată că anumite formulări ale medicamentului, în special cele utilizate pentru tratamentul obezității, sunt asociate cu un risc raportat semnificativ mai mare de neuropatie optică ischemică, cu diferențe notabile între sexe.

Idei principale

• Analiza a inclus peste 30,6 milioane de raportări din baza de date globală FAERS.
• Au fost identificate 31.774 cazuri asociate semaglutidei.
• Cel mai puternic semnal de siguranță pentru neuropatia optică ischemică a fost observat pentru Wegovy (raportul de șanse de raportare = 74,89).
• Risc crescut a fost observat și pentru Ozempic (raport de șanse de raportare = 18,81), însă mai redus comparativ cu Wegovy.
• Analizele stratificate pe sexe au arătat un risc mai mare la bărbați (raport de șanse de raportare = 116,37).
• Analiza multivariată a confirmat un risc mai mare pentru Wegovy comparativ cu Ozempic (raport de șanse ajustat = 4,74) și pentru bărbați comparativ cu femei (raport de șanse ajustat = 3,33).
• Alte medicamente analizate, inclusiv tirzepatida, metformina și insulina, nu au prezentat un semnal semnificativ.

Context

Agoniștii receptorului pentru peptida asemănătoare glucagonului de tip 1 (GLP-1) reprezintă o clasă terapeutică majoră în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 și al obezității, datorită efectelor lor asupra controlului glicemic, scăderii în greutate și reducerii riscului cardiovascular.

Totuși, în ultimii ani au apărut rapoarte privind asocierea dintre semaglutidă și neuropatia optică ischemică anterioară non-arteritică, o afecțiune caracterizată prin ischemia nervului optic și pierdere bruscă de vedere. Această complicație poate determina:

• pierdere severă a vederii în aproximativ 15% dintre cazuri
• orbire completă în până la 5% dintre cazuri

Semnalele de siguranță apărute în literatura medicală au determinat inițierea unei analize internaționale de siguranță, inclusiv evaluări din partea Agenției Europene pentru Medicamente. Cu toate acestea, până la acest studiu nu existau analize care să compare riscul în funcție de formularea medicamentului sau de sex, iar studiile clinice randomizate sunt în general insuficient dimensionate pentru detectarea evenimentelor adverse rare.

Despre studiu

Designul și sursa datelor

Cercetătorii au analizat raportările din baza globală FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) pentru perioada decembrie 2017 – decembrie 2024. Baza de date conține raportări spontane de reacții adverse din întreaga lume și reprezintă una dintre cele mai mari resurse pentru farmacovigilență.

După eliminarea duplicatelor, analiza a inclus 30.668.520 raportări.

Au fost selectate cazurile în care un agonist GLP-1 era indicat drept medicament suspect principal pentru apariția neuropatiei optice ischemice.

Medicamente analizate

Semaglutida a fost analizată atât global, cât și pe formulări comerciale distincte:

• Ozempic – injecție săptămânală pentru diabet zaharat de tip 2, doză maximă 2 mg (aprobat în 2017)
• Wegovy – injecție săptămânală pentru obezitate, doză maximă 2,4 mg (aprobat în 2021)
• Rybelsus – formulare orală administrată zilnic (aprobată în 2019)

Ca medicamente de comparație au fost incluse:

• tirzepatida (Mounjaro și Zepbound)
• metformina
• insulina

Metode statistice

Pentru detectarea semnalelor de siguranță s-a utilizat analiza de disproporționalitate, calculând:

• Raportul de șanse de raportare cu intervale de încredere de 95%
• teste chi-pătrat
• confirmare bayesiană prin information component (IC025)

Un semnal a fost considerat semnificativ dacă îndeplinea simultan criteriile:

• raport de șanse de raportare > 2
• χ² > 4
• minimum 3 cazuri raportate
• semnificație statistică după corecția Bonferroni
• IC025 > 0,3

Pentru a evalua persistența asocierilor după controlul factorilor demografici, cercetătorii au efectuat și o regresie logistică multivariată ajustată pentru vârstă și sex.

Rezultate

Caracteristicile cazurilor

Din totalul raportărilor FAERS, 31.774 cazuri au implicat semaglutidă.

• Vârsta medie: 56,5 ± 11,1 ani
• Femei: 54,1%

Distribuția raportărilor pe formulări a fost:

• 20.608 cazuri Ozempic (vârsta medie 57,8 ani)
• 3.070 cazuri Wegovy (vârsta medie 54,7 ani)

Cazurile proveneau din mai multe regiuni geografice:

• Wegovy – raportări din 6 țări de pe 3 continente
• Ozempic – raportări din 11 țări de pe 4 continente

Semnale de siguranță pentru neuropatia optică ischemică

Analiza de disproporționalitate a identificat un semnal semnificativ pentru semaglutidă, în special pentru anumite formulări injectabile.

• Semaglutidă (total): raport de șanse de raportare = 21,37 (interval de încredere 95%: 17,40 – 26,65)
• Wegovy: raport de șanse de raportare = 74,89 (interval de încredere 95%: 51,79 – 108,29)
• Ozempic: raport de șanse de raportare = 18,81 (interval de încredere 95%: 14,11 – 25,07)

Numărul cazurilor raportate de neuropatie optică ischemică a fost:

• 28 cazuri pentru Wegovy
• 47 cazuri pentru Ozempic
• 85 cazuri pentru toate formulările de semaglutidă

Pentru Rybelsus nu au fost identificate raportări de neuropatie optică ischemică.

Comparația cu alte tratamente

Niciun semnal semnificativ nu a fost detectat pentru medicamentele comparatoare:

• tirzepatidă: raport de șanse de raportare = 0,56
• Mounjaro: raport de șanse de raportare = 1,02
• Zepbound: niciun caz raportat
• metformină: raport de șanse de raportare = 1,35
• insulină: raport de șanse de raportare = 1,61

Diferențe între sexe

Analizele stratificate pe sexe au evidențiat variații importante ale riscului raportat:

• Wegovy la bărbați: raport de șanse de raportare = 116,37
• Ozempic la femei: raport de șanse de raportare = 26,86

Toate semnalele semnificative au îndeplinit și criteriul bayesian IC025 > 0,3.

Analiza multivariată

După ajustarea pentru vârstă și sex, rezultatele au confirmat diferențele observate:

• Wegovy vs Ozempic: raport de șanse ajustat = 4,74 (interval de încredere 95%: 2,54 – 8,77; p < 0,001)
• bărbați vs femei: raport de șanse ajustat = 3,33 (interval de încredere 95%: 1,89 – 5,88; p < 0,001)

Interpretarea rezultatelor

Rezultatele sugerează că riscul raportat de neuropatie optică ischemică ar putea fi influențat de:

• doza administrată
• formularea medicamentului
• sexul pacientului

Wegovy este aprobat la o doză maximă mai mare decât Ozempic (2,4 mg versus 0,5–2 mg), ceea ce poate determina o expunere sistemică mai mare și modificări metabolice mai rapide, inclusiv scădere ponderală accelerată.

Cercetătorii sugerează că aceste modificări ar putea contribui la:

• reducerea volumului intravascular
• episoade de hipotensiune, inclusiv scăderi nocturne ale tensiunii arteriale
• instabilitate autonomă

Aceste mecanisme pot favoriza hipoperfuzia nervului optic, însă legătura clinică directă nu a fost demonstrată.

Formularea orală Rybelsus, caracterizată printr-o absorbție sistemică de aproximativ 1%, produce concentrații plasmatice mai reduse și ar putea explica absența semnalului de risc în analiza actuală.

Limitări ale studiului

Autorii subliniază mai multe limitări ale analizelor bazate pe baze de date de farmacovigilență:

• FAERS nu conține date despre numărul total de pacienți expuși medicamentului
• incidența reală a evenimentelor adverse nu poate fi estimată
• raportările pot fi influențate de expunerea mediatică sau de recunoașterea regulatorie a riscului
• datele privind comorbiditățile sau severitatea bolii sunt limitate
• nu există informații detaliate despre caracteristicile clinice ale neuropatiei optice

În plus, semaglutida este disponibilă de peste 7 ani, în timp ce tirzepatida are o utilizare clinică de aproximativ 3 ani, ceea ce limitează comparațiile directe privind expunerea cumulativă.

Concluzii

Analiza globală a raportărilor de farmacovigilență indică faptul că semaglutida este singurul medicament din clasa analizată asociat cu un semnal semnificativ pentru neuropatia optică ischemică. Asocierea este mai pronunțată pentru formularea Wegovy și apare mai frecvent la bărbați.

Deși aceste rezultate nu pot demonstra o relație cauzală, ele sugerează existența unui posibil efect dependent de doză și formulare. Autorii subliniază necesitatea unor studii farmacoepidemiologice prospective, cu date precise despre expunere, pentru evaluarea riscului real și pentru ghidarea deciziilor terapeutice și de reglementare.