Studiu inovator dezvăluie o potențială cale de tratament pentru scleroza laterală amiotrofică

Un studiu desfășurat de cercetătorii de la Universitatea Case Western Reserve a investigat în detaliu impactul mutației Pro56Ser (P56S) în gena VAPB, asociată cu forma familială de scleroză laterală amiotrofică (SLA) de tip VIII. Studiul, realizat pe modele celulare umane derivate din celule stem pluripotente induse (iPSC), propune un mecanism patogenic ce implică disfuncții mitocondriale, decuplarea reticulului endoplasmatic (RE) de mitocondrii și activarea specifică a răspunsului integrat la stres (RIS).
Scleroza laterală amiotrofică este o boală neurodegenerativă fatală, caracterizată prin degenerarea progresivă a neuronilor motori. Mutația P56S în proteina VAPB, implicată în legătura dintre reticulul endoplasmatic și mitocondrii, a fost identificată într-o familie braziliană afectată de SLA. Această mutație perturbă capacitatea VAPB de a ancora mitocondriile la RE prin interacțiunea cu proteina PTPIP51, afectând funcția mitocondrială și sinaptică.

Despre studiu

Model experimental

Autorii au generat linii iPSC umane cu expresie stabilă a VAPB WT sau VAPB P56S într-un fond genetic VAPB knockout (prin CRISPR-Cas9), eliminând astfel interferențele genice. Aceste celule au fost diferențiate în neuroni motori, iar expresia VAPB a fost controlată dozat printr-un sistem inductibil cu doxiciclină.

Tehnici utilizate

Analiză electrofiziologică (MEA) pentru a monitoriza activitatea neuronală de-a lungul a 80 de zile.
Microscopie electronică pentru evaluarea contactelor RE–mitocondrii.
Imunoprecipitare și spectrometrie de masă pentru identificarea partenerilor de legare ai VAPB.
Western blot pentru analiza proteinelor implicate în RIS (ATF4, p-eIF2α, DELE1).
Testul JC-1 pentru evaluarea potențialului de membrană mitocondrial (MMP).
SUnSET assay pentru măsurarea ratei de sinteză proteică.

Validare în modele pacient-specifice

A fost generată o linie iPSC derivată din fibroblaste ale unui pacient SLA8 purtător al mutației VAPB P56S, împreună cu o linie izogenică corectată prin CRISPR-Cas9, confirmând fenotipurile observate în modelele inducibile.

Rezultate

Disfuncție neuronală și mitocondrială

Neuronii VAPB P56S au prezentat o reducere semnificativă a ratei de descărcare electrică începând cu ziua 40 de diferențiere, comparativ cu WT.
Microscopia electronică a evidențiat o scădere marcantă a contactelor RE–mitocondrii în celulele VAPB P56S atât la ziua 35 cât și la ziua 60.
Potențialul de membrană mitocondrial (MMP) a fost semnificativ redus în neuronii VAPB P56S după 60 de zile de cultură, dar nu și la 30 de zile.

Activarea răspunsului integrat la stres (RIS)

Neuronii VAPB P56S au prezentat activare precoce a RIS la expunerea la stresori precum tunicamicina, evidențiată prin creșterea expresiei ATF-4, DELE1-s și p-eIF2α.
Sinteza proteică a fost semnificativ redusă, sugerând blocaj la nivel de translație prin activarea RIS.

Rolul RIS în patogeneza SLA8

Studiul a demonstrat că RIS este activată în mod specific de mutația VAPB P56S prin intermediul stresului mitocondrial.
Acest lucru se realizează prin scăderea legăturii cu PTPIP51, reducerea contactelor RE–mitocondrii și activarea cascadei DELE1–HRI–p-eIF2α–ATF4.

Recuperarea fenotipurilor patologice prin inhibarea RIS

Tratamentul cu IBRIS (inhibitor al RIS) a dus la:

Restaurarea sintezei proteice în neuronii VAPB P56S la niveluri comparabile cu WT.
Recuperarea potențialului de membrană mitocondrial după 24 de ore de tratament.
Îmbunătățirea semnificativă a activității neuronale după tratament prelungit cu IBRIS.

Validare în celule derivate din pacient

Toate fenotipurile observate în modelele inducibile au fost reproduse și validate în neuronii derivați din pacient SLA8, inclusiv scăderea sintezei proteice și a MMP, precum și efectele terapeutice ale IBRIS.

Concluzii

Acest studiu definește o nouă cale patogenică specifică mutației VAPB P56S, care leagă decuplarea fizică a RE de mitocondrii de activarea RIS și, în final, de degenerarea neuronilor motori. Importanța acestor descoperiri constă în:

Identificarea unui mecanism mutație-specific pentru SLA8.
Posibilitatea de a stratifica pacienții cu SLA în funcție de activarea RIS și de a adapta tratamentele.
Confirmarea că inhibarea RIS poate inversa fenotipurile patologice în modele celulare umane relevante pentru SLA8.

Aceste rezultate reprezintă cel mai complet model patogenetic al mutației VAPB P56S până în prezent și oferă o bază solidă pentru dezvoltarea de terapii personalizate în SLA.

Data actualizare: 07-08-2025 | creare: 07-08-2025 | Vizite: 429

Bibliografie

Landry, C., et al. (2025). Convergent activation of the integrated stress response and ER–mitochondria uncoupling in VAPB-associated ALS. EMBO Molecular Medicine. https://doi.org/10.1038/s44321-025-00279-3

Copyright ROmedic: Articolul se află sub protecția drepturilor de autor. Reproducerea, chiar și parțială, este interzisă!

Alte articole din aceeași secțiune:

Un sistem robotic care sprijină gâtul îmbunătățește mobilitatea pacienților cu scleroză laterală amiotrofică

Dispozitivul realizat de o echipă de cercetători din Columbia este primul de acest tip care susține gâtul în t...

Terapiile centrate pe proteina tau schimbă paradigma luptei împotriva bolii Alzheimer

În Statele Unite, prevalența bolii Alzheimer a crescut de la 5,4 milioane la 6,5 milioane între 2018 și prezent...

Rezistența anumitor neuroni la scleroza laterală amiotrofică: noi perspective terapeutice

Un studiu publicat în revista Genome Research de cercetători de la Universitatea din Stockholm, în col...

Interacțiunile cu câinii pot amplifica undele cerebrale asociate cu ameliorarea stresului și concentrarea sporită
Cercetătorii oferă noi perspective asupra modului în care funcționează ketamina
Nivelul educațional poate influența riscul de declin cognitiv la vârste înaintate
Terapia cu celule stem restabilește funcția creierului după un accident vascular cerebral

Din Biblioteca medicală vă mai recomandăm:

Scleroza laterala amiotrofica

Din Ghidul de sănătate v-ar putea interesa și:

Un implant unic le permite bolnavilor de scleroză laterală amiotrofică (ASL) să comunice

O echipă de cercetători de la Centrul Medical Universitar Utrecht din Olanda a anunțat în revista New England J...

S-a descoperit un tratament care ar putea salva funcția neuronilor motori în scleroza laterală amiotrofică (SLA)

Scleroza laterală amiotrofică este o afecțiune neurodegenerativă care afectează celulele nervoase din creier �...

Medicament experimental folosit cu succes împotriva unei mutații asociată cu scleroza laterală amiotrofică

Folosind un medicament experimental, cercetătorii au reușit să suprime o genă mutantă a sclerozei laterale ami...

Transplantul de măduvă osoasă poate fi un tratament eficient pentru scleroza laterală amiotrofică

Inflamația cerebrală ar putea reduce sau inversa simptomele sclerozei laterale amiotrofice

Depozitarea substanțelor chimice în garajul de lângă casă crește riscul de scleroză laterală amiotrofică

Forumul ROmedic - întrebări și răspunsuri medicale:

Pe forum găsiți peste 500.000 de întrebări și răspunsuri despre boli sau alte subiecte medicale. Aveți o întrebare? Primiți răspunsuri gratuite de la medici.

intră pe forum