Terapia cu celule stem restabilește funcția creierului după un accident vascular cerebral

Accidentul vascular cerebral ischemic este una dintre principalele cauze de dizabilitate la nivel global, cu o prevalență estimată de 1 din 4 persoane la nivel mondial. Deși terapiile actuale, precum tromboliza intravenoasă și trombectomia mecanică, pot reduce daunele în fazele acute, ele sunt limitate de o fereastră terapeutică îngustă și nu sunt aplicabile în majoritatea cazurilor. Terapia celulară, în special folosind celule progenitoare neuronale (CPN) derivate din celule stem pluripotente induse (CSPi), este o strategie emergentă care vizează regenerarea țesutului cerebral și refacerea funcțiilor neurologice.

Contextul cercetării Universității din Zurich

Modelele preclinice au demonstrat că celulele progenitoare neuronale pot influența pozitiv regenerarea cerebrală prin:

• modularea răspunsului imun;
• stimularea neurogenezei și angiogenezei;
• refacerea barierei hematoencefalice;
• reconectarea circuitelor neuronale.

Totuși, studii clinice recente nu au confirmat eficiența acestor terapii în recuperarea post-accident vascular cerebral, ceea ce a determinat cercetătorii să investigheze mai în profunzime interacțiunile moleculare dintre grefa celulară și țesutul gazdă.

Obiectivul studiului

Două studii recente au explorat eficiența transplantului de celule progenitoare neuronale derivate din celule stem pluripotente induse la șoareci cu accidente vasculare experimentale, punând accent pe:

• timpul optim al transplantului (ziua 1 versus ziua 7 post-accident);
• interacțiunea moleculară grefă–gazdă la nivel de celulă unică;
• impactul asupra inflamației, neurogenezei, angiogenezei și recuperării motorii.

Rezultatele principale

1. Supraviețuirea și integrarea grefei

Celulele progenitoare neuronale transplantate la 7 zile după AVC au prezentat:

• supraviețuire îndelungată (confirmată prin imagistică bioluminiscentă);
• migrare controlată către zonele corticale adiacente infarctului;
• diferențiere predominantă în neuroni GABAergici și glutamatergici.

2. Inflamație și activare glială

Grefele de celule progenitoare neuronale au redus:

• intensitatea markerilor microgliali (Iba1);
• inflamația periferică;
• dar nu au influențat semnificativ formarea cicatricii gliale sau apoptoza (caspaza-3).

3. Regenerare neuronală și vasculară

Comparativ cu animalele control, șoarecii care au primit transplanturi de celule progenitoare neuronale au prezentat:

• creșterea markerilor de neuro- și axonogeneză (NF-L, NF-H);
• extensie a axonilor în zonele motorii și cingulate;
• creșterea neurogenezei endogene în zona subventriculară;
• densitate vasculară crescută (CD31), cu reducerea permeabilității vasculare (fibrinogen, Evans Blue).

4. Recuperare funcțională

Evaluarea comportamentală (rotarod, analiza mersului, testul scării) a arătat o recuperare semnificativă a funcțiilor motorii în grupul tratat cu celule progenitoare neuronale, comparativ cu cel netratat. Această recuperare a fost confirmată de analiză cinematică automată și inteligență artificială (DeepLabCut).

Profilul molecular al grefei și comunicarea celulă–celulă

Analiza transcriptomică la nivel de nucleu unic (snRNA-seq) a arătat că majoritatea celulelor grefate:

• au dobândit fenotip neuronal matur (44% GABA, 42% Glutamat);
• interacționează molecular cu țesutul gazdă prin semnalizare:
• NRXN–neuroligin (formarea sinapselor);
• NRG–ERBB4 (plasticitate neuronală și protecție BBB);
• NCAM (aderență și migrare);
• SLIT–ROBO (ghidaj axonal și reducerea neuroinflamației).

GABAergicele grefate acționează ca regulatori-cheie ai acestor căi de comunicare intercelulară, influențând profund răspunsul regenerativ post-AVC.

Transplantul întârziat: o fereastră terapeutică extinsă

Al doilea studiu a comparat transplantul precoce (ziua 1) cu întârziat (ziua 7) după AVC, relevând că:

• transplantul la 7 zile duce la supraviețuire mai bună a grefei și proliferare crescută în primele zile post-transplant;
• nu există diferențe în compoziția grefei (neuroni vs astrocite);
• neurogeneza, angiogeneza și cicatrizarea glială nu diferă semnificativ între cele două grupuri;
• neuriletele se extind mai departe în transplanturile întârziate, inclusiv în emisfera contralaterală.

Implicații și concluzii

Aceste studii demonstrează că:

• celulele progenitoare neuronale derivate din celule stem pluripotente induse sunt o sursă celulară promițătoare pentru recuperarea post-AVC;
• transplantul realizat în faza subacută (7 zile) maximizează integrarea, supraviețuirea și regenerarea;
• interacțiunile moleculare dintre grefă și gazdă joacă un rol central în regenerarea neurologică;
• semnalizarea GABAergică și căile NRXN, NRG, NCAM și SLIT sunt potențiale ținte terapeutice pentru viitorul terapiilor regenerative în AVC.

Concluzie: Aceste date susțin integrarea strategiilor de terapie celulară în planul terapeutic al pacienților cu AVC, extinzând fereastra terapeutică și oferind o direcție concretă pentru viitoare studii clinice de fază avansată.