Tratamentul diuretic: indicații, reacții adverse și tratarea lor

Diureticele sunt cele mai importante medicamente și le folosim de peste 50 ani, oferindu-ne ajutor în tratarea diverselor patologii. Deși toate diureticele acționează prin afectarea reabsorbției de sodiu la nivelul tubulilor renali, acestea diferă prin mecanismul de acțiune și locul de acțiune, oferindu-le proprietățile caracteristice.

I. Diureticele de ansă:

• Furosemid
• Bumetanid
• Torasemid
• Acid etacrinic

Se leagă de partea extracelulară a cotransportorilor pompei natriu-potasiu, blocând transportul ionilor direct. Diureticele de ansă se leagă în porțiunea apicală a celulelor de la nivelul porțiunii ascendente a ansei Henle, inhibând direct această pompă ionică. Gena care codifică aceast transportor este SLC12A1. Acest transportor reabsoarbe direct și indirect până la 25% din sodiul filtrat și din clor. Blocarea acestuia este responsabilă de efectul diureticelor de ansă.

Diureticele de ansă inhiba același simtransportor de la nivelul celulelor macula densa din membrana apicală, stimulând secreția de renină și inhibând feedback-ul glomerular, care în mod normal blochează filtrarea glomerulară când cantitatea de sare crește la nivelul maculei dense. Aceste două efecte adiționale pot fi în același timp benefice și dăunătoare datorită creșterii nivelului de renină plasmatică care crește nivelul de angiotensină II. Blocarea feedback-ului tubuluo-glomerular ajută la susținerea ratei de filtrare glomerulară.

Acești agenți farmaceutici inhibă izoforma simportorului sodiu-potasiu-clor, codificat de gena SLC A2, care este puternic exprimată în corp, inclusiv la nivelul urechii. Acest efect explică ototoxicitatea diureticelor de ansă.

La administrare intravenoasă, diureticele de ansă au efect vasodilatator, prin inhibarea simtransportorului sodiu-potasiu-clor la nivelul musculaturii netede din peretele vaselor. Cotransportorul sodiu-potasiu-clor este exprimat la nvielul arteriolelor aferente și în mezangiul extraglomerular, unde suprimă secreția bazală de renină. Blocarea acestuia contribuie la creșterea secreției de renină și de angiotensină II.

Efectul asupra rinichiului și a statusului hemodinamic depinde de doză și calea de administrare, concomitent cu boala, tratamentul și durata lungă a terapiei.

Această clasă de medicamente activează sistemul renină-angiotensină-aldosteron și dilată vasele în mod direct, dar cresc nivelul de prostaglandine cu rol dilatator și presiunea din tubulii proximali. Doze mari de diuretice de ansă pot crește sau scădea tensiunea arterială, volumul de sânge pompat de ventricului stâng pe minut și pot scădea fluxul renal.

Farmacocinetică:

Sunt anioni organici, legați de proteine în proporție de peste 90%, limitând volumul lor de distribuție. Deleții genetice la șoareci a transportorilor anionilor organici conduc la rezistența la diureticele de ansă, fenomen echivalent la oameni cu administrarea concomitentă de antiinflamatoare non-steroidiene sau anioni uremici endogeni, prin mecanism competitiv.

Administrarea concomitentă cu alimente va încetini absorbția furosemidului, reducând concetrația maximă a acestuia. Timpul de înjumătățire al excreției e mai mic decât cel al absorbției. La pacienții fără afectare renală, doza de furosemid adminstrată intravenos este de două ori mai potentă decât administrarea orală. Adminsitrat oral, furosemidul are biodisponibilitate limitată și variabilă.

Bumetanidul și torasemidul au biodisponibilitate mai mare decât furosemidul la administrare orală și nu suferă modificări cinetice limitate de absorbție, astfel că dozele administrare oral sunt relativ echivalente cu cele intravenoase. La pacienții cu insuficiență cardiacă, torasemidul are timp de înjumătățire mai mare decât furosemidul, iar la pacienții cu afectare renală acest timp este și mai mare.

După adminstrarea unui diuretic de ansă se elimină o cantitate crescută de sare timp de câteva ore, dar după aceea apare perioada de retenție de sodiu postdiuretic, când excreția scade. Pentru a avea o balanță negativă a sării, eliminarea trebuie să depășească aportul. (1)

Indicații:

• Insuficiență cardiacă
• Ciroză hepatică severă
• Sindrom nefrotic (clearence <40 ml/min/1,73 m2)
• Hipertensiune arterială cu boală renală cronică (2)

Reacții adverse:

• Hipopotasemie însoțită de aritmii ventriculare și slăbiciune musculară
• Hiposodemie
• Hipomagnezemie
• Hiperuricemie
• Hiperglicemie
• Alterarea toleranței la glucoză
• Alcaloză metabolică
• Ototoxicitate
• Surditate (3)

II. Diureticele tiazidice:

• Clorotiazida
• Quinetazona
• Indapamid
• Metolazona
• Clortalidona

Diureticele tiazidice se leagă de proteinele plasmatice și sunt secretate activ la nivelul lumenului tubulilor proximali prin calea anionilor organici. Acești compuși acționează la nivelul tubulilor distali, unde aproximativ 5-10% din sarea filtrată este reabsorbită. La acest nivel sodiul și clorul intră în celulă prin membrana luminală prin intermediul căii co-transportorului sodiu-clor electroneural, codificat de gena SLC12A3. Această cale este blocată de tiazide, rezultând reabsorbție afectarea reabsorbției de sodiu și clor. Aceeași cale este inactivă în cadrul sindromului Gitelman. Fenotipul acestui sindrom este similar efectelor tiazidelor. Datorită livrării unei cantități mari de sodiu la nivelul tubului colector, schimbul de sodiu cu potasiu este elevat, rezultând o pierdere de potasiu. Tubulii distali sunt relativ impermeabili și reabsorbția normală de sare contribuie la capacitatea renală de diluare a rinichiului, dar nu au efect asupra capacității de concentrare a rinichiului. Acești compuși afectează și reabsorbția magneziului, dar stimulează reabsorbția calciului.

Indicații:

• Hipertensiunea arterială
• Nefrolitiază
• Hipercalciurie idiopatică
• Diabet insipid nefrogen
• Boli edematoase moderate
• Rezistență la diuretice de ansă (2)

Reacții adverse:

• Hipomagnezemie
• Hipopotasemie
• Hipercalcemie
• Hiperlipidemie
• Hiperuricemie
• Hiperglicemie
• Alcaloză metabolică
• Reacții alergice (3)

III. Economizatori de potasiu:

Inhibitori ai canalului epitelial de sodiu al ductului colector:

• Triamteren
• Amilorid

Blocanți ai receptorilor de aldosteron:

• Spironolactona
• Eplerenona

Acționează la nivelul corticalei tubului colector, unde doar 3% din sodiul filtrat este reabsorbit. Pentru a avea efect, triameterenul și amiloridul sunt secretate activ în lumen la nivelul tubului proximal prin calea bazelor organice. Spironolactona și eplerenona sunt singurele diuretice care nu paătrund în lumenul tubulilor. Ele acționează la nivel citoplasmatic a celulelor principale din ductul colector.

Indicații:

Triamteren și Amilorid:

• Hipertensiune arterială
• Hipomagnezemia din hipertensiunea arterială
• Sindrom Liddle

Spironolactona, Eplerenona:

• Hipertensiune arterială esențială
• Sindrom Cohn
• Hiperaldosteronism secundar
• Ciroză hepatică și ascită
• Insuficiență cardiacă NYHA III-IV
• Nefropatie diabetică cu hipoalbuminemie (2)

Reacții adverse:

• Hiperpotasemia
• Ginecomastia
• Hirsutism
• Disfuncție sexuală (3)

IV. Diuretice osmotice:

• Manitol

Diureticele osmotice nu interacționează cu sistem de transport tubular al electroliților, dar acționează ca particule osmotice în lichidele de la nivelul tubulilor.

Manitolul este un glucid care rămâne în spațiul vascular, liber filtrat prin glomeruli și foarte greu reabsorbit. După filtrare, acesta își exercită efectul osmotic pe toată lungimea tubulilor renali, indiferent de nivelul de hidratare.

Osmolalitatea ridicată a lichidelor intratubulară afectează reabsorbția normală de apă la acest nivel care este condusă de gradientul osmotic generat de sistem ionic de transport în diferite părți ale nefronului. Diureticele osmotice spală medulara și modifică puternic capacitatea de concentrare a rinichiului. Acest efect e similar cu diureza osmotică și poliuria datorată hiperglicemiei la pacienții cu diabet zaharat dezechilibrat. Efectul osmotic al Manitolului la nivelul tubulilor proximali inhibă reabsorbția de bicarbonat, dar efectul la nivelul ansei Henle este de eliminare de clor și păstrarea sodiului. Datorită eliminării masive de sodiu la nivel distal, permite schimbul ridicat de potasiu, astfel că acesta va fi eliminat.

Manitolul este eliminat rapid, cu timp de înjumătățire de o oră la pacienții cu funcție renală normală. Eliminarea acestuia este afectată în cazul bolilor renale, cu un timp de înjumătățire de până la 36 ore.

Indicații:

• Edem cerebral
• Infecții ale sistemului nervos central
• Chirurgie intracraniană
• Traumatism cerebral (2)

Reacții adverse:

• Precipitarea insuficienței cardiace
• Hipernatriemie hipertonă
• Acidoză metabolică
• Hiperpotasemie
• Deshidratare hipernatremică (2, 3)

V. Inhibitori ai anhidrazei carbonice:

• Acetazolamida

Acetezolamida derivă din antibioticele sulfonamide, care s-a dovedit ca ar cauza diureză cu acidoză metabolică ca efect advers al inhibării anhidrazei carbonice.

Pentru a-și exercita efectul, acetazolamida trebuie să ajungă în interiorul tubulilor renali. Este secretată activ la nivelul tubulului proximal prin calea secretorie a acizilor organici. La acest nivel, o cantitate mare de sodiu trece membrana luminală în schimbul protonilor, prin intermediul unei forme de schimbător al sodiu-protonilorm codificat de gena SLC9A3. Sodiul trece membrana bazolaterală prin pompa sodiu-potasiu-ATP-ază și a căii de transport a bicarbonatului de sodiu. Protonii excretați titrează bicarbonatul care va fi filtrat de glomeruli pentru a forma acid carbonic care se transformă în apă și bicarbonat cu acțiunea catalitică a anhidrazei carbonice în peria celulelor epiteliale de la nivelul tubulilor proximali. Anhidraza carbonică localizată în interiorul celulelor epiteliale catalizează producerea de protoni și carbonat din bicarbonat. Protonii ajung în lumen, iar carbonatul iese prin membrana bazolaterală spre interstițiu. Rezultatul final constă în transportul sodiului și a carbonatului de la lumen spre interstițiu.

Timpul de înjumătățire este de 13 ore, astfel că o administrare de două ori pe zi este suficientă. Concentrația țintă se obține în 2 zile. Se elimină renal, prin urină.

Indicații:

• Rezistență la diuretice de ansă cu insuficiență cardiacă
• Glaucom
• Alcaloza metabolică (BPOC)
• Rău de înălțime acut (2)

Reacții adverse:

• Acidoză metabolică
• Hipersodemie
• Hiperpotasemie
• Deshidratare
• Reacții alergice
• Parestezii
• Tinitus
• Disgeuzie (2, 3)

Concluzii:

Diureticele sunt o categorie de medicamente larg utilizată. Cele mai folosite în practica medicală sunt cele de ansă și tiazidice. Atenția la interacțiunea dintre comorbiditățile pacientului și mecanismul de acțiune al acestora poate preveni apariția efectelor adverse care cuprind dezechilibrele electrolitice până la dezechilibre hormonale și toxicități din sfera ORL.