Ototoxicitatea

Ototoxicitatea reprezinta lezarea urechii, mai ales a cohleei si a nervului auditiv si uneori a sistemului vestibular de catre o toxina. Ototoxicitatea este indusa medicamentos. Medicamentele ototoxice cuprind antibiotice cum sunt aminoglicozidele, diureticele de ansa: furosemid si agentii chimioterapici pe baza de platina cum este cisplatinul. Un numar de antiinflamatoare nesteroidiene cum este meloxicamul s-au dovedit a fi ototoxice de asemenea. Aceste substante pot determina surditatea senzoneurala, dezechilibrul sau ambele. Acestea pot fi reversibile si temporare sau ireversibile si permanente.

Orice medicament cu potentialul de a produce reactii toxice la structurile din urechea interna, incluzind cohlea, vestibule, canale semicirculare si otoliti este considerat ototoxic. Distrugerea indusa medicamentos a acestor structuri ale sistemului auditiv si de echilibru determina surditate, tinitus si ameteli. Propensitatea claselor specifice de medicamente ototoxice a fost bine stabilita, cuprinzind peste 100 de clase.

Ototoxicitatea a venit in atentia medicilor odata cu descoperirea streptomicinei in 1944. Streptomicina era folosita cu succes in tratamentul tuberculozei, totusi un numar substantial de pacienti tratati au fost descoperiti mai tarziu cu disfunctie cohleara si vestibulara ireversibila. Aceste descoperiri, alaturi de ototoxicitatea asociata dezvoltarii aminoglicozidelor, au condus la investigatii medicale in etiologia si mecanismele ototoxicitatii. Astazi multi agenti farmacologici s-au dovedit a avea efecte toxice asupra sistemului cohleovestibular. Lista cuprinde aminoglicozide si alte antibiotic, agentii antineoplasici pe baza de platinum, salicilatii, quinina si diureticele de ansa.

Ototoxicitatea este asociata tipic cu pierderea auzului senzoroneurala bilateral pentru frecvente inalte si tinitus. Surditatea poate fi temporara, dar este de obicei ireversibila la majoritatea agentilor. In general ototoxicitatea indusa antibiotic este bilateral simetrica dar poate fi si asimetrica. Debutul este impredictibil, iar surditatea marcata poate apare si dupa o singura doza. In plus, surditatea poate ramane silentioasa pana la cateva saptamani sau luni de la terminarea terapiei. Leziunile vestibulare sunt de asemenea un efect advers notabil al aminoglicozidelor si pot apare timpuriu, cu nistagmus pozitional. Daca este severa, toxicitatea vestibulara poate conduce la dezechilibru si oscilopsie.

Surditatea permanenta sau tulburarile de echilibru cauzate de medicamentele ototoxice pot avea consecinte de comunicatie, sociale si educationale serioase. De aceea beneficiile acestor medicamente trebuie cantarite bine, alaturi de riscurile potentiale, iar medicatia alternativa trebuie luata in considerare. Este importanta preventia, deoarece majoritatea cazurilor de surditate sunt ireversibile. Nicio terapie nu este valabila refacerea auzului. Amplificarea poate fi singurul tratament.

Ototoxicitatea la aminoglicozide

Aminoglicozidele sunt bactericide antibiotice care se leaga de ribozomul 30S si inhiba sinteza proteica bacteriana. Sunt singurii agenti active impotriva bacililor gram-negativi si a stafilococilor. Desi efectele ototoxice ale aminoglicozidelor sunt bine documentate, aceasta clasa de medicamente este inca larg folosita astazi. Pot fi folosite in combinatie cu penicilina in endocardita stafilococica, streptococica si mai ales cea enterococica. Un aminoglicozid trebuie intotdeauna asociat cu un betalactam cand se trateaza infectii cu Pseudomonas aeruginosa. Anumite grupuri de pacienti incluzind cei cu fibroza chistica, disfunctie imuna si unele boli infectioase sunt tratati cu aceasta clasa de antibiotice.

Dintre toate medicamentele ototoxice, aminoglicozidele sunt cele mai vestibulotoxice desi variaza mult in efectele diferite asupra sistemului vestibular si cohlear. Kanamicina, neomicina, amicacina si dihidrostreptomicina sunt preferential cohleotoxice. Gentamicina afecteaza sistemele cohlear si vestibular. Streptomicina, tobramicina si netilmicina sunt primar vestibulotoxice.

Patogenie

Toxicitatea aminoglicozidelor ataca mai ales sistemul cohlear si cel renal, totusi nu exista un grad de corelare intre cele doua sisteme. Toxicitatea cohleara determina surditate la frecvente inalte si este secundara distrugerii celulelor din organul lui Corti, predominant de la turnul bazal al cohleei. Aceste substante sunt eliminate mai incet din fluidele interne decat din ser iar latent lor determina efectele adverse. Latent determina progresia surditatii sau debut tardiv dupa incetarea tratamentului.
Apoptoza este mecanismul principal al mortii celulare si este mediat de cascada mitocondriala mediata intrinsec. Se pare ca aminoglicozidele interactioneaza cu metale precum fierul si cuprul si formeaza radicali liberi de oxigen.

Factori de risc

Unii factori pot pune pacientii la predispozitie pentru ototoxicitate. Aceasta apare mai ales la doze mari, nivel ridicat in sange sau durata mare a terapiei. Alti factori de risc cuprind:

• varsta inaintata
• insuficienta renala
• problemele de auz preexistente
• istoric familial de ototoxicitate
• cei care primesc diuretice de ansa sau alte medicamente ototoxice.

O predispozitie genetic exista, creand o alterare in sinteza proteica mitocondriala. Pacientii chinezi prezinta surditate mai rapid si mai severa.

Semne si simptome

Clinic leziunile acute cohleare se pot prezenta ca tinitus. Surditatea timpurie poate exista nerecunoscuta de catre pacient si se manifesta initial ca o crestere a problemelor de auz la frecvente inalte. Odata cu progresia, frecventele mici pentru vorbit sunt afectate iar pacientul poate deveni surd profund daca medicamentul este continuat. Daca cesta este oprit devreme leziunile viitoare pot fi prevenite iar recuperarea partiala a auzului poate fi posibila. Totusi pierderea este ireversibila.

Simptomele toxicitatii vestibulare includ tipic dezechilibrul si simptome vizuale. Acest dezechilibru este agravat in intuneric sau in situatii in care mersul este pe teren nesigur. Vertijul este neobisnuit. Simptomele vizuale denumite oscilopsie apar doar cand se misca capul. Miscarile repezi ale capului sunt asociate cu incetosarea tranzitorie a vederii. Nistagmusul poate fi prezent ca semn precoce.

Preventie

Preventia ototoxicitatii la aminoglicozide cuprinde monitorizarea atenta a nivelelor serice ale medicamentului si a functiei renale, precum si evaluari ale auzului inainte, in timpul si dupa terapie. Administrarea zilnica scade incidenta ototoxicitatii si trebuie luata in considerare. Se vor identifica pacientii cu risc ridicat si se vor selecta alte antibiotice pentru acestia. Deoarece aminoglicozidele raman in cohlee mult timp dupa terapie pacientii vor trebui sa evite locurile cu zgomot pentru 6 luni de la terminarea terapiei, deoarece raman susceptibili la surditatea indusa de zgomot.
S-au descoperit unii agenti promitatori in prevenirea ototoxicitatii:

• vitamina E
• ginkgo biloba
• acidul alfa lipoic.

Ototoxicitatea la macrolide

Eritromicina este considerate un medicament sigur. Cazurile de ototoxicitate sunt rare si asociate cu nefropatii, hepatopatii, administrare intravenoasa si doze mari. Debutul este la 3 zile de la inceperea tratamentului. Sunt afectate mai ales frecventele pe care se vorbeste decat frecventele inalte. Efectele sunt de obicei reversibile.

Azitromicina si claritromicina sunt macrolide noi. Noile studii arata ca ar putea avea efecte ototoxice. Rapoartele sunt inca sporadice.

Ototoxicitate la vancomicina

Vancomicina este un antibiotic glicopeptid folosit datorita eficacitatii sale asupra infectiilor stafilococice meticilin-rezistente. Sunt prezente cateva rapoarte despre tinitus la pacientii cu nivele ridicate in ser atribuite insuficeintei renale si la cei cu terapie aminoglicozidica concomitenta. Ototoxicitatea este reversibila. Niciun studiu nu demonstreaza ototoxicitate la vancomicina administrate singura in doze terapeutice.

Ototoxicitatea la diureticele de ansa

Diureticele de ansa au efecte terapeutice asupra ansei lui Henle. Aceasta clasa de medicamente cuprinde cateva grupuri chimice diferite incluzind

• sulfonamidele
• erivatii de acid fenoxiacetic
• compusii heterociclici.

Acestea sunt folosite pentru a trata:

• insuficienta cardiaca congestive
• insuficienta renala
• ciroza
• hipertensiunea.

Cele mai eficiente si folosite diuretice si care determina experimental ototoxicitate cuprind:

• torsemida
• azosemida
• ozolinona
• indacrinona
• piretanid.

Ototoxicitatea dezvoltate de acidul etacrinic pare a se dezvolta mai gradat si necesita mai mult timp pentru a se remite decat cea cauzata de furosemid sau bumetanida. Ototoxicitatea atribuita acestui grup de medicamente este de obicei autolimitanta si reversibila la pacientii adulti, desi surditatea ireversibila a fost raportata la nounascuti.

Ototoxicitatea este estimata a apare la 7% dintre pacienti. Depinde de doza, rata de infuzie, istoric de insuficienta renala si coadministrarea de alti agenti ototoxici.

Semne si simptome

In functie de diuretic, pacientii acuza istoric de surditate imediat dupa administrarea agentului. Se plang de tinitus si dezechilibru, totusi aceste simptome sunt mai rare si pot apare fara surditate. Unii pacienti pot acuza surditate permanenta mai ales cei cu insuficienta renala, doze mari sau cu terapie cu aminoglicozide concomitenta.

Preventia

Consta din administrarea celor mai mici doze posibile pentru a obtine efectul dorit evitand rata de infuzie rapida. Factorii de risc asociati cu administrarea acestor medicamente necesita investigare, incluzand coadministrarea altor medicamente ototoxice si istoric de insuficienta renala.

Ototoxicitate la agentii antineoplazici

Agentii antineoplazici cel mai adesea asociati cu ototoxicitatea sunt compusii pe baza de platina-cisplatinul si mai putin carboplatinul. Acestia sunt folositi in cancerele ginecologice, pulmonare, ale sistemului nervos central, capului si gatului si testiculare. Antineoplazicele sunt agenti alkilanti nonspecific care se insera in helixul AND al celulei intrerupand replicarea.

Cisplatina este distribuita larg in concentratii mari in rinichi, ficat si prostate. Se leaga ireversibil de proteinele din plasma si poate fi detectata pana la 6 luni dupa terminarea terapiei. Carboplatinul nu se leaga de protein si este curatat mai repede de rinichi. Doza si eficacitatea acestuia sunt limitate de efectele adverse. Produce ototoxicitate la doze ridicate.

Factori de risc

Incidenta si severitatea ototoxicitatii depind de doza, rata de infuzie si numar de cicluri, status renal si coadministrarea altor ototoxice. Sunt ridicate la populatia pediatrica si la pacientii care primesc radioterapie a capului si gatului. Unele studii descriu o surditate de 61% la copiii cu chimioterapie pe baza de platina.

Semne si simptome

Pacientii cu acest tip de ototoxicitate acuza tinitus si surditate subiectiva. Surditatea asociata cu cisplatina este bilateral, senzoneurala, ireversibila si progresiva. Auzul la frecvente inalte este afectat primul, dar surditatea apare abia la cateva zile sau luni dupa ultima doza. Surditatea severa poate apare si dupa o singura doza.

Preventia

Pacientul trebuie sa evite zonele cu mult zgomot pentru 6 luni de la terminarea tratamentului. Se va efectua audiograma inainte si dupa tratament. Studiile recente arata ca tocoferolul, un derivate de vitamina E, D metionina, salicilatii, chelatori fierici, N acetil-cisteina, caspaza si inhibitorii calpainei sunt folositori in preventie.

Ototoxicitatea la salicilati

Acidul acetisalicilic cunoscut drept aspirina este folosit larg pentru efectele sale antiinflamatorii, antipiretice si analgezice. Este un inhibitor al agregarii plachetare folosit pentru a trata pacientii cu istoric de atac ischemic tranzitor, angina instabila si infarct miocardic.

Patogenie

Aspirina intra rapid in cohlee si nivelele perilimfei paralele cu cele serice. Nivelele ridicate produc tinitus si surditate reversibila senzoneurala. Incidenta surditatii este de 1% si este observata mai ales la pacientii batrani, chiar si la doze mici. Factor de risc este deshidratarea.

Semne si simptome

Tinitus este cel mai comun efect advers al salicilatilor. Alte efecte adverse cuprind:

• surditatea
• greata
• varsaturile
• cefalea
• confuzia
• tahicardia
• tahipnea.

Surditatea este usoara-moderata si bilateral simetrica. Recuperarea necesita 24-72 de ore dupa incetarea medicamentului.