Tumorile neuroendocrine hipofizare, cogniția și microbiota intestinală: noi date despre factorii care influențează funcția cognitivă

Tumorile neuroendocrine hipofizare (PitNETs) reprezintă unele dintre cele mai frecvente tumori primare ale sistemului nervos central, constituind aproximativ 16% din totalul neoplasmelor intracraniene și având o prevalență estimată de 77,6 cazuri la 100.000 de persoane. Deși impactul clinic al acestor tumori este de obicei asociat cu efectele de masă asupra structurilor cerebrale sau cu tulburările endocrine, tot mai multe date sugerează că pacienții pot prezenta și alterări cognitive și neuropsihiatrice.

Un studiu prospectiv realizat la Primul Spital Afiliat Universității Medicale Kunming și publicat în Chinese Neurosurgical Journal a investigat relația dintre funcția cognitivă, caracteristicile tumorale, nivelurile hormonale și microbiota intestinală la pacienții cu PitNETs. Cercetarea arată că disfuncțiile endocrine și modificările microbiotei intestinale pot contribui la declinul cognitiv observat la această categorie de pacienți.

Idei principale

• Pacienții cu tumori neuroendocrine hipofizare prezintă frecvent deficite cognitive, în special în domeniul atenției, memoriei și funcțiilor executive.
• În studiu au fost incluși 42 de pacienți cu PitNETs și 42 de persoane sănătoase comparabile ca vârstă și nivel educațional.
• Scorurile cognitive evaluate prin Montreal Cognitive Assessment (MoCA) au fost semnificativ mai mici la pacienți decât la martori.
• Declinul cognitiv a fost mai pronunțat la pacienții cu tumori funcționale și la cei din linia moleculară PIT1.
• Volumul tumoral și gradul de invazivitate nu s-au corelat cu performanța cognitivă.
• După intervenția chirurgicală endoscopică transnazală, scorurile cognitive s-au îmbunătățit semnificativ.
• Pacienții au prezentat modificări ale compoziției microbiotei intestinale, asociate cu scorurile cognitive.

Context

Deși tumorile hipofizare sunt frecvent studiate în context endocrinologic și neurochirurgical, impactul lor asupra funcției cognitive a primit mai puțină atenție. Studii anterioare au arătat că pacienții cu boala Cushing sau acromegalie pot prezenta tulburări de memorie, atenție și reglare emoțională. În unele analize comparative, aproximativ 30% dintre pacienți prezintă deficite ușoare în procesarea informației și funcțiile executive.

Mai multe ipoteze au fost propuse pentru a explica aceste tulburări cognitive:

• efectele de masă ale tumorii asupra structurilor cerebrale;
• alterările hormonale produse de tumoră;
• modificările metabolice asociate bolilor endocrine;
• influența axei microbiotă intestinală – intestin – creier.

Microbiota intestinală este tot mai frecvent implicată în patogeneza tulburărilor neuropsihiatrice, deoarece poate influența funcția cerebrală prin căi neuronale, endocrine, metabolice și imune.

Despre studiu

Designul cercetării

Cercetarea a fost concepută ca studiu prospectiv transversal. Au fost incluși:

• 42 de pacienți diagnosticați cu PitNETs;
• 42 de persoane sănătoase selectate din cadrul familiei pacienților, comparabile ca vârstă, dietă și nivel educațional.

Participanții aveau vârste între 18 și 60 de ani. Toți pacienții au fost tratați prin abord endoscopic endonazal transsfenoidal și nu primiseră anterior tratament medicamentos sau radioterapie.

Date clinice și biologice analizate

Pentru fiecare participant au fost colectate informații despre:

• vârstă, sex și nivel educațional;
• indice de masă corporală;
• istoric de hipertensiune și diabet;
• profil lipidic;
• funcția tiroidiană;
• hormoni hipofizari: hormon de creștere, IGF-1, prolactină, ACTH, hormon luteinizant, hormon foliculostimulant și TSH.

Tumorile au fost clasificate în două categorii:

• PitNETs funcționale – cu secreție hormonală excesivă;
• PitNETs nefuncționale – fără hiperproducție hormonală.

Evaluarea volumului și invazivității tumorale

Dimensiunea tumorilor a fost evaluată prin imagistică prin rezonanță magnetică, iar volumul a fost calculat folosind formula elipsoidului: V = 4πabc / 3, unde a, b și c reprezintă diametrele maxime în cele trei planuri spațiale.

Gradul de invazivitate a fost determinat prin:

• sistemul de clasificare Knosp pentru invazia sinusului cavernos;
• scorul Hardy–Wilson pentru extinderea extraselară.

Evaluarea funcției cognitive

Funcția cognitivă a fost evaluată folosind testul Montreal Cognitive Assessment (MoCA), realizat:

• cu 1–2 zile înainte de intervenția chirurgicală;
• la 3 luni după operație.

Testarea a durat aproximativ 30 de minute și a fost realizată în condiții standardizate.

Analiza microbiotei intestinale

Mostrele de materii fecale au fost analizate prin secvențierea regiunii V3–V4 a genei 16S rRNA. Bibliotecile genetice au fost secvențiate pe platforma Illumina NovaSeq 6000, iar analiza bioinformatică a permis identificarea variantelor de secvență amplicon și clasificarea taxonomică a microorganismelor.

Rezultate

Declinul cognitiv la pacienții cu PitNETs

Comparativ cu grupul de control, pacienții cu PitNETs au prezentat scăderi semnificative ale scorurilor MoCA. Domeniile cele mai afectate au fost:

• funcțiile vizuo-spațiale și executive;
• atenția;
• memoria de reamintire întârziată.

Volumul și invazivitatea tumorii

Analiza statistică nu a evidențiat o corelație semnificativă între:

• volumul tumorii și funcția cognitivă (R = −0,1853; p = 0,2399);
• gradul de invazivitate tumorală și scorurile cognitive.

Aceste rezultate sugerează că dimensiunea tumorii nu este principalul determinant al deficitului cognitiv.

Rolul disfuncției hormonale

Pacienții cu tumori funcționale au prezentat scoruri cognitive semnificativ mai mici decât cei cu tumori nefuncționale. De asemenea, s-au observat diferențe între liniile moleculare tumorale:

• pacienții cu tumori din linia PIT1 au avut performanțe cognitive mai reduse;
• pacienții cu tumori din linia SF-1 au avut scoruri mai mari.

După intervenția chirurgicală s-au observat scăderi semnificative ale hormonului de creștere, IGF-1 și prolactinei, concomitent cu o îmbunătățire a scorurilor cognitive.

Îmbunătățirea funcției cognitive după chirurgie

La trei luni după rezecția tumorală, scorurile MoCA au fost semnificativ mai mari decât înainte de intervenție, sugerând că tratamentul chirurgical poate ameliora performanța cognitivă.

Modificări ale microbiotei intestinale

Analiza microbiotei a evidențiat:

• diferențe în compoziția bacteriană între pacienți și persoane sănătoase;
• fără diferențe semnificative în diversitatea globală;
• diferențe clare în structura comunităților microbiene.

Unele bacterii au prezentat corelații cu performanța cognitivă:

• Agathobacter – corelație pozitivă cu scorurile MoCA (R = 0,473);
• UBA1819 – corelație negativă (R = −0,530);
• Alistipes indistinctus – corelație negativă (R = −0,558).

Agathobacter este un producător de butirat, un acid gras cu lanț scurt care contribuie la menținerea integrității barierei hemato-encefalice și la homeostazia sistemului nervos central.

Concluzii

Pacienții cu tumori neuroendocrine hipofizare pot prezenta deficite cognitive semnificative, în special atunci când tumorile sunt funcționale sau aparțin liniei moleculare PIT1. Aceste tulburări nu par să fie determinate în principal de dimensiunea sau invazivitatea tumorii, ci mai degrabă de disfuncția hormonală și modificările microbiotei intestinale.

Intervenția chirurgicală endoscopică poate duce la ameliorarea funcției cognitive, probabil prin normalizarea secreției hormonale. În același timp, modificările microbiotei intestinale observate în studiu sugerează că axa intestin–creier ar putea avea un rol în tulburările cognitive asociate acestor tumori.

Aceste rezultate indică necesitatea unor studii longitudinale de amploare care să exploreze mai detaliat interacțiunea dintre hormonii hipofizari, microbiota intestinală și funcția cognitivă.