Un nou studiu descoperă de ce celulele de glioblastom dispersate sunt mai periculoase

Un studiu amplu publicat în jurnalul Cancer Cell a utilizat platformele CosMx de transcripto­mică și proteomică spațială la rezoluție de celulă unică pentru a investiga arhitectura spațială a celulelor tumorale în glioblastom (GBM). Cercetarea, realizată pe peste 2,8 milioane de celule umane și modele animale, a evidențiat cum distribuția spațială influențează identitatea și plasticitatea celulară în tumori.
Heterogenitatea intratumorală este o trăsătură esențială a tumorilor maligne, responsabilă pentru agresivitate și rezistență la tratament. În glioblastom, subtipuri celulare distincte coexistă în tumori individuale, dar mecanismele care dictează organizarea lor spațială și impactul asupra tranzițiilor de stare erau necunoscute până de curând. Organizarea celulelor în clustere omotipice (între aceleași tipuri celulare) în timpul dezvoltării și regenerării țesuturilor este un fenomen bine documentat, dar studiile anterioare nu au explorat cum acest principiu se aplică tumorilor umane.

Despre studiu

Metodologie și eșantioane

• Au fost analizate 16 specimene IDH (izocitrat dehidrogenază) wild-type de glioblastom, utilizând două versiuni ale platformei CosMx (1K și 6K), cu profilare pe secțiuni FFPE.
• Setul 1: 345.143 celule din 157 câmpuri de vizualizare (FOVs).
• Setul 2: 2.750.202 celule din 2.663 FOVs.
• Celulele au fost clasificate în maligne și non-maligne pe baza alterărilor cromozomiale (cromozomii 7 și 10).

Clasificarea celulelor tumorale

• Celulele maligne au fost încadrate în 4 stări funcționale: mitocondrial-metabolic (MTC), glicolitic-plurimetabolic (GPM), progenitori proliferativi (PPR) și neuronal diferențiat (NEU).
• Distribuția: GPM și PPR au fost cele mai frecvente (33–46%), MTC (12–14%), NEU (6–15%).
• Clasificarea s-a realizat prin ssGSEA și algoritmi de propagare semi-supervizată.

Rezultate

Clustering omotipic și stabilitatea identității celulare

• GPM și PPR formează clustere dense și stabile.
• MTC și NEU sunt dispersate, cu identitate celulară mai slabă.
• Celulele dispersate prezintă trăsături transcripționale hibride și activare a răspunsului la stres.

Organizarea spațială și impactul funcțional

• Clusterele păstrează caracteristici funcționale specifice (ex. hipoxie în GPM, metabolism oxidativ în MTC, ciclul celular în PPR).
• Dispersia este asociată cu pierderea semnăturii celulare originale și apariția unor noi caracteristici, inclusiv rezistență la stres și plasticitate crescută.

Validare în modele experimentale

• Modele murine (mHP și PDX) au reprodus arhitectura spațială umană, confirmând formarea clusterelor omotipice.
• Blocarea semnalizării prin NOTCH (pentru PPR) și CD44 (pentru GPM) a dus la pierderea organizării în clustere și a identității celulare.

Plasticitate și prognostic

• Celulele dispersate prezintă o entropie fenotipică crescută și o probabilitate mai mare de tranziție către alte stări celulare.
• Starea GPM dispersat a fost asociată cu risc crescut de recurență și mortalitate.

Interacțiuni cu microambientul tumoral

• Celulele GPM și PPR în clustere interacționează diferit cu celulele imune și gliale.
• Celulele dispersate atrag limfocite T și microglie, iar mediul înconjurător influențează expresia genică a celulelor maligne (mimicry celular).

Confirmare proteomică

• Profilarea proteinelor a confirmat clasificarea spațială observată la nivel de ARN.
• Markerii proteici precum EGFR, β-catenină și fibronectina au reflectat fidel identitatea funcțională a subtipurilor celulare tumorale.

Concluzii

Organizarea spațială omotipică este un mecanism fundamental de stabilizare a identității celulare în glioblastom, care restricționează plasticitatea și poate reprezenta o țintă terapeutică. Dispersia celulelor tumorale corespunde unui nivel crescut de plasticitate și agresivitate, în special în subtipul GPM. Interacțiunile cu microambientul tumoral, în special în configurațiile dispersate, contribuie la inducerea trăsăturilor celulelor non-maligne prin mimetism celular. Validarea acestor observații la nivel proteic și în modele animale susține robustețea concluziilor.

Implicații

• Stabilizarea clusterelor omotipice ar putea deveni o strategie terapeutică pentru limitarea plasticității tumorale.
• Subtipurile celulare ar trebui considerate nu doar din punct de vedere transcripțional, ci și în context spațial și funcțional.

Limitări

• Cohorta de pacienți este relativ limitată, iar impactul terapiei asupra arhitecturii spațiale nu a fost evaluat.
• Lipsa corelării directe cu statusul genetic al celulelor tumorale.