Carcinomul papilar tiroidian

Cancerul tiroidian este cel mai frecvent cancer endocrin, acesta reprezentând circa 1% dintre tumorile maligne şi aproximativ 5% dintre nodulii tiroidieni. Tendinţa actuală este de creştere permanentă a prevalenţei şi incidenţei.

Dintre cancerele tiroidiene, carcinomul tiroidian papilar este cel mai frecvent, reprezentând aproximativ 75% dintre acestea. Are o predominanță feminină și o incidenţă de vârf bimodală, în decadele a doua și a treia de viaţă şi apoi la vârsta a treia. [1, 2]

Alături de carcinomul folicular tiroidian, carcinomul tiroidian papilar face parte din cancerele tiroidiene diferențiate, ce au ca punct de plecare tireocitul. La unii pacienţi pot coexista carcinoame diferenţiate și cancere anaplastice, sugerând faptul că acestea din urmă provin din cele diferenţiate. De asemenea, metastazele carcinoamelor papilare pot suferi un proces de dediferenţiere, iar accelerarea evoluţiei cancerului papilar prin transformarea sa în cancer anaplastic se poate produce oricând. [3, 4]

De multe ori, carcinomul papilar tiroidian se prezintă sub forma unui nodul tiroidian nedureros. Acesta poate fi descoperit ori de către pacient, care fie doar simte la palpare, fie și vede o tumefacție în zona cervicală anterioară, ori de către un medic care depistează nodulul în cadrul unui examen fizic sau cu ocazia unei investigații imagistice.

Ecografia tiroidiană are un rol diagnostic important, putând decela anumite caracteristici care fac ca nodulul să fie mai probabil sau mai puțin probabil malign. De asemenea, un rol diagnostic foarte important îl are și puncția biopsie cu ac fin, care permite diagnosticul citologic.

Principala metodă terapeutică în carcinomul papilar tiroidian este cea chirurgicală, la care se pot adăuga radioiodoterapia ablativă, terapia supresivă cu levotiroxină, tratamentul cu inhibitori de tirozin-kinază, radioterapia externă hipervoltată și chimioterapie citotoxică.

Evoluția și prognosticul pentru carcinomul tiroidian papilar depind de o serie de factori precum vârsta pacientului, extensia locală, prezenţa metastazelor ganglionare sau la distanţă și prezența unor mutații cum este cazul mutației BRAF V600E.

Cauze și factori de risc

Cauza exactă a cancerului papilar tiroidian nu este cunoscută, dar atât modificările genetice, cât şi cele epigenetice joacă un rol important în inițierea și progresia cancerului tiroidian. [5]

Numeroase studii au evidenţiat anomalii genetice, fie de tip mutaţii genice, fie de tip rearanjamente cromozomiale, în multe dintre tumorile tiroidiene benigne sau maligne (noduli din gușa multinodulară, cancer tiroidian diferențiat papilar și folicular, cancer tiroidian anaplastic etc.).

În carcinomul papilar tiroidian, în aproximativ 50% din cazuri este prezentă mutația BRAF V600E, mutație care se găsește de asemenea în cancerul tiroidian anaplastic derivat din cancer papilar tiroidian, dar care nu este prezentă în cancerul folicular tiroidian. Mutaţia BRAF V600E se consideră în general ca fiind asociată cu un prognostic nefavorabil. Cele mai multe studii au indicat o asociere între prezența mutației BRAF V600E și caracteristici anatomo-clinice agresive, dar rezultatele sunt controversate. [6]

O metaanaliză pe 5655 cazuri de cancer papilar tiroidian (49% având mutația BRAF V600E) a arătat ca pacienții prezentând mutația au avut un risc de 1,5-2,1 ori mai mare de rezistență la tratament, recurență, extensie extratiroidiană și metastaze ganglionare comparativ cu cei fără mutație. [7] De asemenea, prezența mutației a fost asociată cu un stadiu avansat de boală, cu vârsta înaintată, cu sexul masculin și cu mărimea tumorii. Pe de altă parte, sunt studii care nu arată nicio corelație semnificativă între prezența mutației și factorii prognostici. [6]

Două studii au observat mutații BRAF V600E în metastazele ganglionare, deși uneori tumora primară nu prezenta această mutație, sugerând faptul că celulele tumorale care dobândesc acestă mutație de novo sunt predispuse la metastazare. [8, 9] Un alt studiu a arătat că metastazele ganglionare cu mutație prezentă erau mai mari și aveau o prevalență mai mare a invaziei extracapsulare decât cele fără mutație. [4]

Fiind înalt specifică cancerului papilar tiroidian, testarea pentru mutația BRAF V600E în probele obținute prin aspirație cu ac fin ar putea ajuta la stabilirea diagnosticului de cancer papilar tiroidian în caz de incertitudine diagnostică [6].

Principalii factori de risc sunt:

• patologia tiroidiană benignă;
• iradierea;
• istoricul familial de cancer tirodian;
• polipoza adenomatoasă familială;
• obezitatea;
• acromegalia;
• diabetul (doar în cazul femeilor). [10]

Semne și simptome

Cancerul tiroidian se prezintă în mod tipic ca un nodul tiroidian. Nodulul tiroidian poate fi observat de către pacient, poate fi descoperit în cursul unei examinări medicale de rutină sau întâmplător, în timpul unei investigații imagistice pentru o altă patologie (de exemplu, în timpul unei ecografii de artere cervicale, cu ocazia unui CT etc.).

Atunci când este observat de către pacient, acesta fie doar palpează, fie chiar și vede o tumefacție în regiunea cervicală anterioară, care poate să nu producă niciun disconfort sau care poate să producă senzație de presiune, de apăsare sau chiar de durere.

Simptomatologia asociată care sugerează malignitatea include:

• disfonie (voce răgușită);
• dispnee (dificultate în a respira);
• disfagie (dificultate în a înghiți);
• tuse uscată;
• sindrom de venă cavă superioară. [1, 11]

Diagnostic

Diagnostic clinic

Este important să se caute anamnestic argumente pentru o cauză malignă, precum vârsta (sub 20 ani sau mai mare de 60 ani), sexul masculin, iradierea cervicală în antecedente, istoricul de cancer tiroidian, rapiditatea evoluției, modificările recente de deglutiție, respirație și voce. [4, 11]

Examenul clinic trebuie să urmărească caracteristicile nodulului care pot sugera malignitatea:
consistență crescută (nodul dur, lemnos);
margini neregulate;
nodul fixat de planurile supra și subiacente;
evoluția/creșterea rapidă;
dimensiuni mai mari de 3 cm;
prezența adenopatiilor cervicale suspecte. [1, 4, 11]

Diagnostic paraclinic

Investigaţiile de laborator
În general, au o valoare redusă în diferen­ţierea nodulilor tiroidieni maligni de cei benigni, excep­tând cazul pacienţilor cu carcinom tiroidian medular, la care concen­traţiile serice ale calcitoninei reprezintă un marker tumoral valoros.

Se determină:

• TSH-ul plasmatic ultrasensibil și dacă este modificat, se determină și fT4 și fT3; în multe cazuri, activitatea tiroidei este normală, pacienții cu carcinom tiroidian prezentând rar disfuncții tiroidiene, iar existența disfuncțiilor nu exclude prezența carcinomului; în schimb, în vederea intervenției chirurgicale, este important de certificat starea de eutirodie a pacientului;
• mai ales în caz de hipotiroidism, anticorpii antitiroidieni (în special anti-TPO) pentru diagnosticul tiroiditelor cronice autoimune, dar nici în acest caz nu este exclusă malignitatea;
• tireoglobulina serică - sunt prezente creșteri la mulţi dintre pacienţii cu carcinoame tiroidiene diferenţiate, însă pot exista creșteri şi la pacienţi cu adenoame benigne, guşă simplă sau boală Graves;
• calcitonina plasmatică - permite detectarea unui carcinom medular tiroidian. [3, 4]

Imagistica
Ecografia tiroidiană trebuie practicată în toate cazurile în care un nodul tiroidian este descoperit la palpare. Aceasta poate atinge o sensibilitate mai mare de 80% și o specificitate de peste 90% în diferențierea tumorilor maligne.

Caracteristici ecografice care sugerează malignitatea sunt:

• nodul hipoecogen;
• margini imprecise, neregulate;
• microcalcificări în nodul;
• absența unui halou periferic;
• prezența adenopatiilor satelite;
• hipervascularizație intranodulară la ecografia Doppler. [1, 4, 11]

Scintigrafia tiroidiană are o certă importanță pentru diagnosticul nodulului autonom care apare captant, cu absența captării în restul tiroidei, aceasta fiind singura situație în care malignitatea este improbabilă. În cazul nodulilor hipo sau normocaptanți, scintigrafia nu poate exclude malignitatea. [4, 8] Totuși, au fost raportate cazuri în literatură, în care, deși aspectul scintigrafic era de nodul autonom, s-a dovedit ulterior a fi carcinom papilar tiroidian, astfel încât nici în cazul nodulilor toxici, posibilitatea unei malignități nu poate fi complet exclusă. [12]

Tomografia computerizată (CT), rezonanţa magnetică nucleară (RMN) și tomografia cu emisie de pozitroni (PET scan) sunt utile în carcinoamele cu extensie extratiroidiană, cu evoluţie agresivă locală sau suspiciunea de metastaze la distanţă.

Biopsia prin aspirație cu ac fin (FNAB) este explorarea standard pentru diagnosticul citologic al cancerului tiroidian. Are o sensibilitate și o specificitate mai mari de 90% pentru carcinomul tiroidian papilar, iar rezultatul ei orientează abordarea diagnostică și terapetică. [1, 3, 4]

Examenul histopatologic al nodulului tiroidian prelevat chirurgical este standardul de aur al diagnosticului pozitiv de carcinom tiroidian papilar. Face în același timp diagnosticul diferenţial cu adenoamele tiroidiene benigne și cu alte tipuri de tumori maligne: carcinomul medular tiroidian, limfomul tiroidian etc. [1] Există numeroase variante histopatologice de CPT, fiecare subtip fiind o combinație de pattern-uri de creștere, tipuri celulare și modificări stromale. O problemă importantă a clasificării CPT în subtipuri sunt criteriile de definire ale acestora, care nu sunt încă riguros delimitate și nu există încă un consens între anatomopatologi. Exemple de subtipuri histopatologice sunt: CPT clasic, CPT cu celule înalte, CPT cu celule columnare, CPT difuz sclerozant, CPT cu celule „hobnail”.

Clasificarea TNM a carcinomului papilar (după American Joint Comittee on Cancer, 2010):

Tumora primară (T)

• Tx – Tumora primară nu poate fi evaluată
• T0 – Fără evidența tumorii primare
• T1 – Tumoră cu diametrul cel mai mare ≤ 2 cm, limitată la tiroidă
• T1a – Tumoră ≤ 1cm, limitată la tiroidă
• T1b – Tumoră >1 cm, dar cu diametrul cel mai mare ≤ 2 cm, limitată la tiroidă
• T2 – Tumoră >2 cm, dar cu diametrul cel mai mare ≤ 4 cm, limitată la tiroidă
• T3 – Tumoră cu diametrul cel mai mare > 4 cm, limitată la tiroidă sau orice tumoră cu extensie minimă extratiroidiană (de exemplu: extensie în mușchiul sternocleidomastoidian sau în ţesuturile moi peritiroidiene)
• T4a – tumoră care invadează laringele, traheea, esofagul, ţesuturile moi subcutanate, nervul laringeal recurent, indiferent de dimensiunea tumorii
• T4b – tumoră care invadează fascia prevertebrală sau care cuprinde vasele mediastinale sau artera carotidă

Toate categoriile pot fi subdivizate în tumori: (s) solitare și (m) multifocale.

Nodulii limfatici regionali (N)

• Nx – nodulii limfatici nu pot fi evaluaţi
• N0 – fără metastaze în nodulii limfatici regionali
• N1 – metastaze în nodulii limfatici regionali
• N1a – metastaze la nivelul compartimentului VI (nodulii limfatici pretraheali, paratraheali şi prelaringeeni/Delphian)
• N1b – metastaze în nodulii limfatici cervicali unilateral, bilateral sau contraleral (nivelele  I, II, III, IV sau V) sau retrofaringieni sau din mediastinul superior (nivelul VII)

Nodulii limfatici regionali sunt nodulii din compartimentul central, cervicali laterali şi cei din mediastinul superior.

Metastazele la distanţă (M)
Mx – metastazele la distanţă nu pot fi evaluate
M0 – fără metastaze la distanţă
M1 – cu metastaze la distanţă

Pentru stadializarea cancerului tiroidian papilar cea mai utilizată este stadializarea TNM a American Joint Comittee on Cancer, prezentată anterior. Aceasta ţine cont de vârsta subiectului (vârsta peste 45 ani fiind un factor de prognostic independent), extensia locală şi prezenţa metastazelor ganglionare sau la distanţă și permite aprecierea riscului de recurenţă, de mortalitate prin boală şi planificarea ulterioară a tratamentului.

În funcție de această stadializare, pacienţii se împart în 3 grupe de risc:

• risc crescut: T3/T4N0M0 sau orice T N1M0 sau orice T orice N M1;
• risc scăzut: T1bN0M0 sau T2N0M0 sau T1N0M0 multifocal;
• risc foarte scăzut: T1aN0M0. [1]

Diagnostic diferențial

Tumorile maligne cu care se face diagnostic diferențial sunt:

• Carcinom folicular tiroidian – reprezintă circa 16% din cancerele tiroidiene, este tot un tip de cancer tiroidian diferențiat și apare de obicei la vârstnici. Carcinomul folicular este mai agresiv decât cel papilar - se extinde prin invazie limfatică locală și diseminează hematogen devreme, pacientul putându-se prezenta cu o metastază la distanţă, de obicei în plămâni, oase sau sistem nervos central.
• Carcinom medular tiroidian - are ca punct de plecare celulele C parafoliculare și reprezintă 2-5% dintre cancerele tiroidiene. Poate fi sporadic (cel mai frecvent) sau familial în cadrul unor sindroame multiglandulare (MEN 2A sau MEN 2B). Este mai agresiv decât cancerul tiroidian diferențiat, dar mai puțin agresiv decât carcinomul anaplastic. [4]
• Carcinom anaplastic sau nediferențiat - reprezintă aproximativ 3% dintre cancerele tiroidiene și include trei forme: cu celule mici, cu celule gigante și cu celule gigante și celule fusiforme. Apare de obicei la vârstnicii cu guși vechi și este extrem de agresiv. [4]
• Limfom primitiv tiroidian - are ca punct de plecare limfocitele intratiroidiene și reprezintă aproximativ 5% dintre toate cancerele tiroidiene. Cel mai frecvent tip este limfomul histiocitar cu celule mari (sau imunoblastic), acesta apărând de obicei la femeile între 55 şi 75 de ani cu istoric de tiroidită limfocitară cronică. [3]
• Metastaze intratiroidiene - ca urmare a vascularizaţiei bogate, tiroida este un situs frecvent de metastazare al cancerelor primare din alte regiuni. Surse frecvente sunt melanomul malign, cancerul pulmonar, mamar, renal şi esofagian. [3, 4]

Tratament

Obiectivele tratamentului carcinoamelor tiroidiene papilare sunt:

• înlăturarea masei tumorale primare;
• prevenirea recidivelor şi a metastazării;
• terapia recidivelor şi metastazelor;
• corectarea hipotiroidiei iatrogene. [1]

Metodele utilizate:

• chirurgicală;
• radioiodoterapia ablativă;
• terapia supresivă cu levotiroxină;
• tratamentul cu inhibitori de tirozin-kinază;
• radioterapia externă hipervoltată. [1, 4]

Tratamentul chirurgical

Indiferent de tipul de intervenţie chirurgicală planificată, aceasta trebuie realizată de către chirurgi experimentaţi în această procedură.
În cazul carcinoamelor bine diferenţiate cu diametrul mai mic de 1 cm, se practică lobectomie.

În toate celelalte cazuri de cancer tiroidian se va practica tiroidectomie totală sau subtotală. La pacienţii la care nu s-a stabilit un diagnostic definitiv preoperator, leziunea suspectată este excizată cu limite largi, iar după diagnosticul histopatologic de malignitate, se reintervine pentru totalizare. Totuși, este recomandată, în cazul unei suspiciuni de malignitate, intervenția într-un centru de excelență care are posibilitatea examenului histopatologic extemporaneu, cu tiroidectomie totală și disecție limfatică adecvată.

Disecţia ganglionilor limfatici se practică atunci când există date ecografice sau intraoperatorii de invazie.
În cazurile de invazie locală masivă, strategia chirurgicală variază în funcţie de starea bolnavului, de la traheostomie la proceduri complexe laringotraheale şi esofagiene. [1, 3, 4]

Radioterapia ablativă după tratamentul chirurgical

Se face cu 131I și are drept scop distrugerea oricărui rest de ţesut tiroidian post tiroidectomie. Este indicată pacienților care prezintă:

• carcinom restant documentat (în caz de chirurgie incompletă);
• extensie extracapsulară;
• metastaze ganglionare locoregionale;
• metastaze la distanță.

Pentru ca ablația să fie eficientă, valoarea TSH-ului determinat înaintea acesteia ar trebui să fie ≥ 30 mUI/l. Se folosesc 30-50 mCi 131I pentru ablația tiroidiană și 100-200 mCi 131I la fiecare 4-8 luni timp de 2 ani, iar apoi la intervale mai mari în prezența metastazelor. Nu trebuie depășită doza cumulativă de 600 mCi 131I din cauza efectelor toxice hematologice. [1, 4]

În mod clasic, pentru obținerea nivelului de TSH de peste 30 mUI/l, este necesară inducerea hipotiroidismului. În cazuri selecționate, se poate administra TSH uman recombinant (Thyrogen), fapt ce evită o perioadă de hipotiroidie îndelungată. [13]

Tratamentul supresor

Are scopul de a inhiba creşterea celulelor tumorale dependentă de TSH prin reducerea TSH-ului la o valoare ≤ 0, 1 mUI/L. Se face de elecție cu levotiroxină. Corectează în același timp și hipotiroidismul post tiroidectomie. Este obligatoriu la pacienții cu celule canceroase persistente (tireoglobulină serică dozabilă) și la pacienţii cu risc înalt (supresia menținându-se 3-5 ani, chiar dacă aceștia sunt în remisie). [1]

Tratamentul cu inhibitori de tirozin-kinază

În cazul cancerului tiroidian diferențiat rezistent la radioiod, se pot utiliza inhibitori de tirozin-kinază. Moleculele testate în cadrul studiilor clinice includ Motesanib difosfat, Axitinib, Sorafenib, Sunitinib și Pazopanib.

Radioterapia externă hipervoltată

Poate fi indicată dacă nu este posibilă excizia chirurgicală completă sau în cazul în care nu există o captare semnificativă de iod radioactiv la nivelul tumorii. De asemenea, este utilă la pacienții cu risc înalt pentru recurențe. [4]

Chimioterapia citotoxică

Se poate aplica în cancerele progresive, necontrolate de chirurgie şi iod radioactiv, dar răspunsul este foarte slab. S-au încercat până în prezent doxorubicina sau asociaţia doxorubicină-cisplatină, însă rezultatele au fost modeste, iar supravieţuirea nu a fost prelungită. [1]

Monitorizarea eficienței tratamentului

• Monitorizare clinică - Se face prin examinarea atentă a regiunii gâtului și prin palparea sistematică a lanţurilor ganglionare. [1, 4]
  
• Monitorizarea ecografică - Dacă se identifică ecografic un ganglion ≥5 mm, se sugerează efectuarea FNAB şi detectarea tireoglobulinei în lichidul aspirat. [1]
  
• Tireoglobulina serică - Pentru a fi un marker sensibil și specific pentru carcinomul papilar, tireoglobulina serică se dozează cel mai devreme la 3 luni de la tiroidectomie şi radioiodoterapie. La pacienții în remisiune totală, nivelul tireoglobulinei serice ar trebui să fie nedetectabil, tireoglobulina dozabilă fiind semn de persistență sau de recidivă a bolii. Dozarea tireoglobulinei trebuie făcută împreună cu dozarea TSH-ului plasmatic și a anticorpilor anti-tireoglobulinici deoarece interpretarea tireoglobulinei depinde de cei doi factori. [1, 4]
  
• Scintigrama de corp întreg - Se face cu iod radioactiv și detectează boala reziduală, recidivele sau metastazele.

În caz de recidive locale sau generale se poate practica rezecție chirugicală, radioiodoterapie cu 131I și/sau radioterapie externă supravoltată. [1]