Excesul de androgeni (hiperandrogenism)

Excesul de androgeni este cea mai frecventa tulburare endocrina la femeile de varsta reproductiva. Caracterizat de producerea in exces de androgeni de catre glandele adrenale, ovare sau tesut adipos, excesul androgenic poate rezulta si prin sensibilitatea crescuta periferica la androgenii circulanti. Excesul de androgeni afecteaza diferite tesuturi si organe, determinind conditii clinice variind de la acnee la hirsutism pina la adevarata virilizare.

Sursele de androgeni la femei:

Sursele de androgen la femei sutn glandele endocrine: adrenalele si ovarele si tesutul periferic precum cel adipos si pielea. Ficatul si intestinul joaca un rol minor in productia de androgeni, mai ales in conversia periferica a testosteronului la forma sa cea mai activa dihidrotestosteronul.

Glandele endocrine secreta 5 androgeni prin mecanisme similare:dihidroepiandrosteronul sulfat-DHEAS, dihidroepiandrosteronul-DHEA, androstendionul, testosteronul si androstendiolul. Te stosteronul este singurul androgen cu activitate androgenica directa, in timp ce restul sunt toti precursori ai testosteronului.

Ovarele sub controlul hormonului luteinizant produc 50% din testtosteronul total, ridicindu-se la 75% la mijlocului ciclului. Ovarele secreta si 50% din androstendionul total si cantitati mici de DHEA. Testosteronul este folosit ca marker al secretiei androgenice ovariene, totusi adrenalele prin conversie periferica a androstendionului la testtosteron contribuie de asemeni la testosteronul total.

Glandele adrenale produc toata cantitatea de DHEAS si 80% din DHEA. Adrenalele secreta si 50% di androstendion si 25% din nivelul circulant de testosteron. DHEAS si 11-androstendion nu sunt secretate de catre ovare si astfel sunt folosite ca markeri ai secretiei androgenice adrenale. Secretia lor depinde de ACTH, prolactina si estrogen.

Pielea, grasimea si sistemul urogenital sunt locuri periferice importante ale productiei de androgeni. Androstendionul si intr-un anume grad DHEA sunt convertite la testosteron in piele.
DHT este un hormon intracrin care este produs, actioneaza si este metabolizat in tesuturile tinta. DHT este produs prin actiunea enzimelor 5-reductaza la testosteron, androstendion si DHEA. Doua forme diferite ale enzimei 5-reductaza exista: tipul 1 este gasit mai ales in piele si ficat si tipul 2 este gasit mai ales in sistemul urogenital.

In unitatea pilosebacee si tesuturile periferice, DHT este metabolizat mai departe la 3-alfa androstendiol.

Mecanismul actiunii androgenilor:

In tesuturile tinta androgenii intra in citoplasma celulelor prin difuziune simpla prin membrana. O data inauntru se leaga si activeaza receptorul androgenic. Complexul receptor- androgen se ataseaza de un loc specific in AND si stimuleaza producerea de ARN mesager care va stimula productia de enzime si proteine necesare pentru a afecta actiunea androgenilor.

Efectele androgenilor:
Androgenii induc masculinitatea si sunt responsabili de formarea organelor genitale masculine la fetus. Absenta lor sau absenta receptorilor testosteronului determina fenotip feminin in ciuda kariotipului 46 XY. Sunt responsabili de dezvoltarea organelor secundare sexuale si a ductelor seminale, veziculelor seminale si prostatei. Femeile postnatale nu sunt atit de sensibile precum fetusul la androgeni, acestia inducind cresterea parului sexual, alopecie temporara, acnee, cresterea clitorisului, productie de sebum si ingrosarea vocii.

Excesul de androgeni afecteaza mai ales unitatea pilosebacee si sistemul reproductiv:
Unitatea pilosebacee secreta sebum si formeaza firul de par. Exista doua tipuri de fire de par: lanugo si terminal. Parul fin al fetusului si al adultilor este vallus sau lanugo. Aceste fire sunt fine, scurte si nepigmentate. Firele groase si pigmentate sunt denumite fire terminale. Acestea sunt cele pubice, axilare, sternale si faciale sensibile la androgeni. Prevalenta lor depinde mai ales de genetica. Pe masura ce nivelul androgenilor creste mai mult vellus din zonele sensibile la androgeni este transformat in fire terminale. Rezulta hirsutismul. Androgenii prelungesc faza de crestere a parului si promoveaza conversia lui din vellus in terminal. Hirsutismul afecteaza 80% dintre femeile cu hiperandrogenism. Productia de sebum de catre unitatea pilosebacee este de asemeni crescuta de catre androgeni.

Leziunile unitatii pilosebacee sunt denumite acnee. Acneea poate fi agravata sau initiata de cresterea androgenilor pe masura ce creste productia de sebum iar foliculul pilos este blocat de keratinizare. Bacteria Propionibacterium acnes prolifereaza hidrolizind trigliceridele din sebum la glicerol si acizi grasi care sunt inflamatori. Se va dezvolta o leziune inflamatorie.
Stadiile progresive ale leziunilor de acnee sunt urmatoarele:
Leziuni noninflamatorii:
-comedoame deschise (puncte albe)
-comedoame inchise (puncte negre) .
Leziuni inflamatorii:
-papule
-pustule
-noduli.

In sindromul ovarelor polichistice, cauza cea mai comuna de exces de androgeni si hirsutism, celulele tecale ovariene cresc productia de androgeni sub actiunea stimulatorie a LH. Hiperinsulinemia datorita rezistentei periferice insulinice este frecvent prezenta la femeile cu aceasta conditie si promoveaza hiperandrogenismul prin legarea insulinei la factorul de crestere insulinic. Insulina mimeaza actiunea factorului crescind productia de androgeni in celulele tecale. Cele mai multe paciente sunt infertile datorita anovulatiei. Cresc de asemeni si avorturile spontane.

Cresterea activitatii enzimei 5-reductaza in tesuturile periferice sau cresterea sensibilitatii la receptorii de androgen poate fi la originea hirsutismului idiopatic, cea de-a doua cauza de hirsutism. In aceste cazuri semnele clinice nu corespund nivelului ridicat de androgeni.
Orice defect enzimatic in caile de productie androgenica ovariana si adrenala poate cauza exces de androgeni. Hiperplazia adrenala congenitala este cauza cea mai comuna de defect enzimatic.

Tumorile adrenale sau ovariene sunt cauze mai rare de androgenism. Aceste tumori secreta nivele inalte de androgeni cauzind un debut brusc de exces androgenic si progresie rapida a simptomelor.

Ingestia androgenilor sau a agentilor cu activitate similara androgenilor pot determina hirsutism, acnee si virilizare. Progestinele contraceptive orale sunt in categoria de proandrogenice datorita derivatiei lor din testosteron, totusi contraceptivele orale progestinice in doze adecvate nu sunt androgenice la femei. Efectele androgenice sunt observate doar la doze mari la rozatoare.