Activarea simultană a STING și LTβR induce formarea de structuri limfoide terțiare funcționale și imunitate antitumorală de lungă durată

Un studiu publicat în septembrie 2025 a investigat modul în care activarea concomitentă a STING (stimulator of interferon genes) și a receptorului pentru limfotoxină beta (LTβR) poate remodela microambientul tumoral, stimulând formarea de structuri limfoide terțiare (TLS) funcționale. Cercetarea demonstrează că această strategie nu doar suprimă tumora prin mecanisme dependente de limfocitele T CD8+, ci și generează un răspuns de tip germinal center al limfocitelor B, ducând la o imunitate antitumorală de lungă durată.

Context

Structurile limfoide terțiare sunt agregate organizate de celule imune ce apar la locul inflamațiilor cronice, inclusiv în tumori. Ele seamănă cu foliculii secundari ai ganglionilor limfatici și conțin:

• limfocite B,

• celule T helper foliculare (TFH),

• celule dendritice foliculare,

• înconjurate de celule T CD4+ și CD8+.

TLS sunt adesea asociate cu venule cu endoteliu înalt (HEV), care permit recrutarea din circulație a limfocitelor naive B și T. Studiile clinice au arătat că densitatea TLS intratumorale este corelată pozitiv cu supraviețuirea pacienților și cu răspunsul la terapiile oncologice precum inhibitori de puncte de control imun și chimioterapie.

Pe lângă rolul lor ca hub-uri imune, TLS pot genera plasmocite producătoare de anticorpi IgG de înaltă afinitate și celule B de memorie, susținând un răspuns imun de lungă durată împotriva tumorilor. Totuși, până acum, terapiile care să inducă în mod eficient TLS mature în tumori au fost limitate.

• Calea LTβR este esențială în dezvoltarea organelor limfoide secundare și pentru formarea HEV. Activarea sa determină secreția de chimiokine și recrutarea organizată a limfocitelor.

• STING este un senzor intracelular al semnalelor de pericol (cGAMP, produse în urma morții celulare tumorale), care induce gene stimulate de interferon și inflamație. Totuși, activarea izolată a STING a demonstrat până acum doar apariția unor agregate imune incomplete, fără caracteristicile TLS mature.

Astfel, ipoteza studiului a fost că STING și LTβR trebuie activate simultan pentru a induce TLS funcționale, capabile să genereze atât imunitate celulară, cât și umorală antitumorală.

Despre studiu

Cercetătorii au folosit modele murine de cancer și au aplicat:

• agonist STING (ADU-S100),

• agonist LTβR,

• sau combinația acestora.

Evaluările au inclus:

• caracterizarea TLS prin imunohistochimie și analiză celulară,

• cuantificarea populațiilor de celule T și B,

• testarea imunității la recidivă tumorală prin re-inoculare de celule canceroase,

• analiza secreției de anticorpi și a prezenței plasmocitelor în măduva osoasă,

• profilul citokinic și preferința pentru class switching (IgG versus IgA).

Date cheie:

• STING singur → a generat doar agregate imune incomplete, fără TLS mature.

• LTβR singur → a indus formarea HEV și TLS incipiente, dar fără reacții germinale B robuste.

• STING + LTβR → a dus la:

  • dezvoltarea de TLS mature cu reacții de tip germinal center,

  • expansiunea și diferențierea celulelor B în plasmocite IgG de lungă durată și celule de memorie,

  • recrutarea crescută a celulelor T CD4+ și expansiunea memoriei CD8+,

  • modificarea balanței TH2/TH17, favorizând un răspuns imun mai eficient.

În context neoadjuvant, tratamentul combinat a imunizat șoarecii împotriva recidivei tumorale, conferind supraviețuire pe termen lung.

Rezultate

• Imunitate celulară imediată: răspunsul precoce a fost mediat de limfocitele T CD8+, care au contribuit la inhibarea directă a tumorii.

• Imunitate umorală prelungită: TLS mature au permis expansiunea și diferențierea limfocitelor B în plasmocite IgG și celule de memorie, asociate cu acumularea de plasmocite Blimp1+ în măduva osoasă și cu niveluri crescute de IgG serice antitumorale.

• Rol diferențiat al celulelor T:

  • celulele T CD4+ au fost esențiale pentru formarea TLS,

  • celulele T CD8+ și B au fost necesare atât pentru TLS, cât și pentru HEV.

• Feedback între T și B: TLS au acționat ca centre de sprijin reciproc între celulele T și B, favorizând dezvoltarea imunității de lungă durată.

• Diferențiere imunoglobulinică: terapia combinată a favorizat class switching spre IgG (prin creșterea TNF și IFNγ, reducerea TGFβ), consolidând un răspuns umoral antitumoral eficient.

• Efecte asupra recurenței: șoarecii tratați combinat au prezentat protecție împotriva unei noi provocări tumorale, sugerând un efect de vaccinare terapeutică.

• Relevanță clinică:

  • terapia este aplicabilă la diferite tipuri de tumori (adenocarcinoame, sarcoame),

  • nu necesită antigene virale sau manipulări genetice,

  • este translabilă clinic, întrucât agonistul STING există deja în teste clinice și anticorpii agonistici anti-LTβR pot fi dezvoltați.

Concluzii

Acest studiu arată că activarea concomitentă a STING și LTβR este o strategie promițătoare pentru inducerea TLS mature intratumorale, care susțin atât imunitatea celulară, cât și imunitatea umorală de lungă durată împotriva cancerului.

Prin generarea de plasmocite producătoare de anticorpi IgG de înaltă afinitate și de celule T de memorie, terapia combinată se comportă asemenea unui vaccin antitumoral terapeutic, cu potențial de a reduce recurențele și de a crește eficacitatea terapiilor imunologice existente, precum inhibitorii punctelor de control sau vaccinurile oncologice.