Antibioticele, vaccinurile și medicamentele antiinflamatoare sunt legate de reducerea riscului de demență

Un amplu studiu de tip revizuire sistematică a investigat asocierile dintre medicația prescrisă și riscul de a dezvolta demență. Cercetarea a fost realizată de o echipă internațională, urmând principiile stabilite de National Health Service (NHS) Centre for Reviews and Dissemination (CRD) și fiind raportată conform ghidului PRISMA.
Demența reprezintă una dintre principalele cauze de morbiditate și mortalitate la nivel mondial, cu un cost economic estimat de peste 1 trilion de dolari, având un impact major atât asupra persoanelor diagnosticate, cât și asupra celor care le îngrijesc. În prezent, terapiile medicamentoase destinate demenței sunt mai degrabă simptomatice, cu efecte modeste, iar numeroase studii clinice privind terapii potențial modificatoare de boală au oferit rezultate dezamăgitoare în trecut.

Totuși, recentele descoperiri privind lecanemab și donanemab, care vizează reducerea depozitelor de beta-amiloid în formele timpurii de boală Alzheimer, au reprezentat un progres notabil, deși aceste tratamente vizează un singur tip de mecanism patogenic și prezintă risc crescut de reacții adverse severe. Se consideră că vor fi necesare multiple abordări terapeutice pentru a obține un efect maxim, având în vedere complexitatea bolii și diversitatea mecanismelor patogenice implicate (inflamație, misfolding proteic, căi metabolice, etc.).

În paralel cu terapiile inovatoare, tot mai multe studii caută să descopere medicamente deja existente care ar putea fi „repuse în uz” (repurposing) pentru reducerea riscului de demență. S-a sugerat că anumite medicamente prescrise pentru alte indicații pot avea efecte pozitive (sau negative) asupra căilor patofiziologice implicate în demență. De exemplu, unele medicamente antidiabetice și, posibil, unele antiinflamatoare și antibiotice ar putea influența riscul de boală Alzheimer, datorită modului lor de acțiune asupra inflamației, metabolismului sau altor mecanisme potențial relevante în neurodegenerare.

Până de curând, majoritatea dovezilor privind astfel de asocieri provenea din studii observaționale care se focalizau pe medicamente specifice (de pildă, benzodiazepine, statine, antidepresive). În prezent, disponibilitatea tot mai mare a bazelor de date masive, precum electronic health records (EHR) și date de tip claims (administrative) din asigurări de sănătate, oferă ocazia de a aplica metodologii „data-driven” (abordări exploratorii) pentru a examina sute sau chiar mii de molecule, identificând eventuale corelații cu riscul de demență.

Despre studiul actual

Revizuirea sistematică a avut ca scop colectarea și sintetizarea tuturor studiilor publicate care adoptă o metodă data-driven pentru a explora legătura dintre medicația prescrisă și riscul de demență. Echipa de cercetare a urmat un protocol înregistrat pe PROSPERO (CRD42022359187), bazându-se pe următoarele etape:

• Căutare bibliografică amplă: Au fost consultate bazele de date MEDLINE, Embase și PsycINFO până pe 5 august 2022 (actualizate ulterior până în august 2023), fără limite de limbă.
• Selecția studiilor: Au fost incluse exclusiv cercetări care foloseau o abordare exploratorie (fără ipoteze prestabilite despre un anumit medicament) și care evaluau asocieri între medicamente prescrise și diagnostic de demență (inclusiv boala Alzheimer, demența vasculară sau alte forme). Au fost excluse reviews, editoriale, comentarii, protocoale și studii focalizate pe un grup restrâns de medicamente (hipoteză clară).
• Evaluarea calității: S-a folosit instrumentul PROBAST (pentru studiile predictive) sau scala Joanna Briggs Institute (pentru studiile de asociere), urmărindu-se riscul de bias legat de participanți, validarea expunerii (medicație) și metoda de analiză.

În final, au fost identificate 14 studii eligibile, cu următoarele caracteristici principale:

• Țări implicate: Nouă studii din Statele Unite, două din Japonia, unul din Coreea de Sud, unul din Germania și unul din Țara Galilor.
• Tipul de date: Șapte studii au folosit baze de date administrative (claims) și șase s-au bazat pe EHR; un studiu a utilizat ambele tipuri de surse.
• Proiecte de cercetare variate: studii de cohortă, studii caz-control, un studiu de cohortă autocontrolat și un studiu cu multiple „emulated clinical trials”.
• Volumul de date: Peste 139 de milioane de participanți cumulați, dintre care aproximativ 1,1 milioane diagnosticați cu demență.
• Analize statistice și algoritmi ML: Logistic regression (cel mai frecvent), Random Forest, Gradient Boosting, Lasso, XGBoost, Support Vector Machine, rețele neuronale (long short-term memory) sau metode de tip “network-based drug-target interaction”. Scorul AUC a variat între 0,64 și 0,94, indicând o performanță bună spre foarte bună în unele modele predictive.

Demența a fost definită în principal prin coduri ICD-9/ICD-10 prezente în EHR sau în datele administrative, de multe ori fiind combinate cu prescripția unor medicamente specifice demenței (ex. donepezil, galantamină, rivastigmină, memantină). Unele studii au exclus din analiză intervalul de timp apropiat diagnosticului, pentru a reduce fenomenul de reverse causation (când medicamentul este prescris ca urmare a unui simptom incipient al demenței).

Rezultate

Medicamente corelate cu reducerea riscului de demență

Zece dintre cele 14 studii au identificat diferite substanțe active sau clase terapeutice asociate cu un risc scăzut de a dezvolta demență (toate formele) sau boală Alzheimer. Printre aceste clase se numără:

• Antimicrobiene: Mai multe cercetări au găsit o asociere între antibiotice (ex. amoxicilină, azitromicină, doxyciclină) și risc mai mic de demență, ipoteză care coincide cu discuțiile recente despre rolul inflamației și posibile infecții subclinice în patogeneza Alzheimerului.
• Antivirale și vaccinuri: Câteva studii au semnalat că vaccinurile (hepatita A, tifoid, difterie) și unele antivirale (ex. valaciclovir) ar putea oferi un efect protector. Aceasta susține teoria conform căreia anumite procese infecțioase cronice pot contribui la declanșarea demenței.
• Medicamente antihipertensive: Tensiunea arterială ridicată este un factor de risc cunoscut pentru demență, iar în unele analize, tratarea hipertensiunii (cu anumiți agenți care, probabil, traversează bariera hematoencefalică) a fost legată de reducerea riscului de boală Alzheimer sau demență vasculară.
• Medicamente antidislipidemice (ex. gemfibrozil, uneori statine cu anumite particularități) și antiinflamatoare (ex. ibuprofen) – ambele grupe având un potențial efect neuroprotector prin scăderea inflamației sistemice și a patologiei vasculare.
• Suplimente și micronutrienți: Unele studii au evidențiat corelații negative între demență și anumite vitamine (A, D3, biotină) ori minerale (zinc, seleniu, magneziu).

Trebuie subliniat că efectele pozitive nu sunt uniforme pentru toți compușii din aceeași clasă: nu toate antihipertensivele sau toate antiinflamatoarele par a fi asociate cu un beneficiu. Unele analize sugerează că anumite molecule, datorită mecanismelor specifice (de exemplu upregularea autofagiei), pot fi mai relevante decât altele.

Medicamente asociate cu un risc crescut de demență

La polul opus, alte zece studii au semnalat o creștere a riscului de demență pentru anumite categorii. Cele mai frecvente asocieri au inclus:

• Antipsihotice și antidepresive: Deși este posibil ca fenomenul de reverse causation (tratamentul presimptomatic al unor tulburări comportamentale ori afective care apar înainte de diagnosticul formal de demență) să contribuie la aceste constatări, un semnal puternic de asociere a fost regăsit în multiple baze de date. De exemplu, quetiapina, sertralina, escitalopram, trazodona și mirtazapina apar frecvent drept predictori de risc crescut în modele.
• Medicația cardiovasculară și antidiabetice: Unele studii au raportat o creștere a riscului în cazul medicamentelor pentru boli cardiometabolice. Totuși, există și studii care arată efect invers, în funcție de subclasă, doze și momentul administrării. (De pildă, metformina apare în unele analize cu potențial protector, iar în altele cu un risc posibil crescut, probabil din cauza confuziei cu severitatea diabetului.)
• Anumite analgezice, laxative și medicamente gastrointestinale (ex. inhibitori de pompă de protoni precum omeprazol) au fost și ele implicate, pe alocuri, în asocieri cu un risc crescut, deși nu întotdeauna semnificative după ajustări suplimentare.

Un aspect interesant este că anumite molecule (ex. mirtazapina, omeprazol) au fost raportate ca fiind asociate atât cu scăderea, cât și cu creșterea riscului de demență în studii diferite. Acest fapt subliniază posibilitatea existenței unor factori de confuzie importanți (vârstă, comorbidități, indicații off-label, istoricul pacientului) și ilustrează limitările unei analize pur observaționale în stabilirea cauzalității.

Interpretare și limitări

Concluziile agregate ale acestor 14 studii sugerează că nu există încă un consens privind o moleculă individuală care să ofere un efect puternic și consistent de protecție sau risc. Totuși, anumite clase terapeutice apar cu o frecvență mai mare în grupurile cu efect protectiv (antimicrobiene, antiinflamatoare, antihipertensive) sau, dimpotrivă, în asocierile cu risc crescut (antipsihotice, antidepresive, unele anti-diabetice). Printre cauzele posibile pentru aceste rezultate eterogene se numără:

• Diferențe metodologice între studiile incluse: volum de date, algoritmi, criterii de includere a medicamentelor.
• Confundări și bias: Lipsa unor variabile precum severitatea bolilor asociate, nivelul de educație, genetică (APOE), biomarkeri specifici, care ar putea influența relația dintre medicament și demență.
• Utilizarea reală a medicamentului: Prescripțiile nu garantează consumul; dozele și durata tratamentului pot varia; polifarmacia și interacțiunile complică analiza.
• Reverse causation: Unele simptome psihiatrice precoce sau comorbidități pot crește atât probabilitatea prescrierii unor medicamente, cât și riscul ulterior de demență.

Chiar și așa, studiul subliniază potențialul abordărilor data-driven din seturile mari de date clinice, care pot genera ipoteze valoroase pentru viitoare cercetări. Rezultatele pot ajuta la ierarhizarea medicamentelor candidate pentru studii suplimentare – fie observaționale avansate (cu analize de tip “emulated trials”), fie studii clinice randomizate, acolo unde este fezabil, pentru validarea ipotezelor de reutilizare.

Concluzie:

Această sinteză a 14 studii indică faptul că există o variabilitate considerabilă în asocierile dintre medicamentele prescrise în practica de rutină și riscul de demență. Totuși, identificarea repetată a unor clase farmacologice precum antibioticele, antihipertensivele și antiinflamatoarele ca având un posibil efect protector reprezintă un semnal important în zona de repurposing pentru prevenirea demenței. În același timp, clasa antipsihoticelor și a antidepresivelor se evidențiază adesea ca potențiali factori de risc, deși reverse causation este foarte probabilă în unele cazuri. Date fiind limitările studiilor de tip observațional, sunt necesare investigații suplimentare, inclusiv studii prospective cu ajustări riguroase pentru factorii de confuzie și, ideal, trialuri clinice randomizate pentru a putea stabili relații cauzale și indicații terapeutice clare.