Astmul bronșic - prezentare detaliată

Astmul bronșic este o boală cronică heterogenă, caracterizată de inflamația căilor aeriene, definită prin episoade recurente de wheezing, dispnee, constricție toracică și tuse cu intensitate variabilă în timp, cu obstrucția reversibilă spontan sau sub tratament a fluxului aerian.


În România nu există ghid al astmului bronșic conceput de țară și se foloșește ghidul internațional global acceptat. În 1993 se pun bazele Strategiilor Globale pentru Managementul și Prevenția Astmului, apoi GINA (Inițiativă Globală pentru Astm), updatat în fiecare an din 2002 și tradus în numeroase limbi, ghid folosit și în România. Există numerose alte ghiduri în lume.


Astmul bronșic se pretează la numeroase implicații sociale și economice ale statului. Costurile medicale directe (vizite la medic, internări în spital, medicație, îngrijiri medicale propriu-zise) și indirecte (zilele pierdute de la locul de muncă, absențele de la școală, decese premature) sunt cu atât mai crescute cu cât nu se respectă recomandările ghidului de management.

Prevalență

Astmul bronșic este o boală globală, cu un număr de peste 300 milioane de indivizi afectați. Prevalența globală a astmului variază în funcțiile de criteriile definite și raportate între 1 – 16% din populația unei țări. Prevalența astmului pediatric a scazut în Europa de Vest și a crescut în Africa, America Latină, Europa de Est, Asia. Organizația Mondială a Sănătății estimează că astmul este responabil în fiecare an de 13,8 milioane de DALY (ani de viață ajustați în funcție de dizabilitate) și 356.000 decese pe an.

În România nu dispunem de studii epidemiologice pe scară largă, dar datele existente sugerează o prevalență de 6%, cu tendință de creștere, în special în rândul copiilor, cu o frecvență mai mare la sexul masculin până la vârsta de 10 ani (raport 3/1), după care această diferență dispare. În România între 2000-2003, la grupa vârstă 13-14 ani, prevalența astmului raportată a fost de 11,4 %, iar mortalitatea datorată astmului în grupul de vârstă 5-34 ani a fost mai mare între 2001-2005 și aproape la jumătate între 2011-2015.

Etiologie

Mecanismul prin care acești factori influențează dezvoltarea și manifestarea astmului bronșic sunt complexe. Factorii sunt împărțiți în funcție de capacitatea lor de a dezvolta boala și capacitatea de a declanșa simptomele bolii sau pot fi implicați în ambele situții. Primii includ de obicei factori ce țin de om și ultimii sunt de obicei factori ce țin de mediul înconjurator.

1. Factorii care țin de gazdă sunt în principal cei genetici, urmați de obezitate, sex, caracteristici ale creșterii și depresia.

Astmul bronșic prezintă o componentă genetică erditară importantă, existand de obicei multiple gene implicate, iar diferența dintre ele făcând diferența dintre diferite grupuri etnice. Cercetările privind genele implicate în dezvoltarea astmului sunt focusate pe patru mari căi: producția de anticorpi IgE alergen specifici (atopie), amorsarea hipersensibilității căilor aeriene, generarea mediatorilor inflamației în exces (citokine, chemokine, factori de creștere), determinarea raportului dintre limfocitele T helper Th1 și Th 2 și a răspunsului imun cu angajarea prevalentă a limfocitelor Th 2 (ipoteza igienei a astmului bronșic). O variantă a HLA-DQB1 pare să prezică nivelul de IgE totală serică în multiple grupuri etnice. Gene pentru IL33, IL1RL1/IL18R1, TSLP, D2HGDH, STAT6, HLA-B, CD247, GATA3 și alte gene specificate sunt studiate ca fiind implicate în injuria epitelială.

  • Obezitatea pare să nu predispună cu adevărat la diagnosticul astmului, factorii ce contribuie la modificări sunt dați de efectele obezității pe mecanismele respiratorii, a dezvoltării unui status pro inflamator, creșterea comorbidităților, influențe genetice, hormonale, neuronale. Femeile cu indice de masă corporal (IMC) > 30 kg/m2, cele cu obezitate abdominală par să aibă o incidență mai mare în a fi diagnosticate.
  • Caracteristici de creștere timpurie ca vârstă gestațională mică, greutate mică la naștere, creștere în greutate scăzută sunt asociate independent cu schimbări persistente în funcția pulmonară în copilărie. Funcția pulmonară poate fi afectată permanent și să conducă la boli pulmonare obstructive în viitor. Copii nascuți prematur, cei cu greutate mică la naștere au cel mai mic FEV 1 și FEV1/FVC și un risc crescut de a face astm.
  • Sexul masculin pare să fie de două ori mai mult predispus ca sexul feminim până la varsta de 14 ani să dezvolte astm bronșic. După acestă vârstă astmul este diagnosticat mai mult la femei decât la bărbați.
  • Depresia a fost asociată cu un risc cu 43% mai mare de a dezvolta astm bronșic la adulți după ce au fost ajustați co-factorii ca vârsta, sexul, fumatul, obezitatea.

2. Factorii care țin de mediul înconjurător influențează riscul apariției astmului și cauzează simptomele astmului.

Alergenii de interior și de exterior contribuie în producerea exacerbărilor asmatice. Rolul lor în apariția astmului nu este complet elucidat, studiile fiind contradictorii. Relația dintre expunerea la alergeni și sensibilitatea la alergeni nu este directă depinzând de alergen, de doză, de timpul de expunere, de vârsta copilului și de factorii genetici. Alergenii derivați din praful de casă, acarieni, praful care conține Aspergillus, de la gândacii de bucătărie poate conduce la apariția astmului. Studii contradictorii sunt și în ceea ce privește expunerea la animale de companie, câini și pisici (protecție/risc de dezvoltare a astmului), precum și la expunerea antenatală la alune.

Rinita la populația fără astm este un factor de risc pentru dezvoltarea bolii, de obicei independentă de alergie la adulți și corelată cu aceasta la copii.

Astmul bronșic este cea mai comună patologie respiratorie ocupațională în țările dezvoltate și factorii profesionali sunt incriminați să cauzeze 15% din cazurile de astm la adulții care lucrează. Peste 300 de substanțe au fost asociate astmului profesional, substanțe care pot altera sensibilitatea căilor aeriene, pot stimula producția de IgE.

Astfel, brutarii sunt expuși la făină și amilaze, lăptarii la acarieni, producătorii de detergent la enzimele aparţinând Bacillus subtilis, cei ce lucrează în lipire electrică la răşina de pin, fermierii la praful boabelor de soia, producători ai hranei din peşte la musculiţe, paraziţi, microcrustacee, cei ce lucrează în prelucrarea alimentelor la praful boabelor de cafea, carne marinata, ceai, crustacee, amilaze, proteine din ouă, enzime pancreatice; lucrătorii în silozuri la acarieni, Aspergillus, rugină, iarbă, angajaţii în domeniul sănătăţii la Psyllium, latex, producătorii de laxative la Ispaghula, psyllium, fermierii ai păsărilor de curte la acarieni ai păsărilor de curte, bălegar, pene, cercetătorii, veterinarii la salcâm, piele de animale, proteine urinare; Tapiserii, tâmplarii la rumeguş, lucrătorii în navigaţie la praful cerealelor, insecte, lucrătorii în industria mătăsii la viermii de mătase – fluturi şi larve. Cosmeticienii la persulfaţi, cei din industria nichelajului la săruri de nichel, lucrătorii din rafinării la săruri de platină, vanadium. Cei din vopsirea automobilelor la etanolamină, alți angajaţi din domeniul sănătăţii la dezinfectanţi, latex. Producătorii de antibiotice la antibiotice, piperazine, salbutamol, cimetidine. Cei din prelucrarea cauciucului la formaldehide, etilen-diamine, anhidridă ftalică, cei din industria maselor plastic la toluen, anhidridă ftalică, anhidridă trimetilică, acrilaţi și lista continuă.

Cele mai multe cazuri de astm profesional sunt mediate imunologic și au o perioadă de latență de luni sau ani după începutul expunerii.


  • Infecțiile din perioada copilăriei cu virusul sincițial respirator, virusul parainfluenza, rinovirusul uman produc un pattern de simptome care include bronşiolita, asemanatoare astmului la copil și 40% dintre ei vor continua să aibă wheezing sau astm mai târziu. De asemenea microbiomul împreună cu gazda și cu mediul înconjurător contribuie la dezvoltarea sau prevenția alergiilor / astmului. De exemplu nașterea prin cezariană e un factor de risc pentru dezvoltarea astmului.

  • Ipoteza igienei sugerează că expunerea la infecţii în primii ani de viaţă (datorată unei igiene mai precare) influenţează dezvoltarea sistemului imunitar la copil pe o cale „non-alergică”, ceea ce ar corespunde unui risc redus de apariţie atât a astmului, cât şi a altor boli alergice.

  • Inegalitățile socio-economice păreau a fi diferite în astm față de alte boli, fiind o boală a populației bogate, însă în ultimele studii s-a evidențiat o corelație între populația cu un nivel socioeconomic scăzut și riscul de wheezing, apariția infecțiilor, a astmului în viitor.


Prevalența astmului este crescută în populația cu venit mic, în cartierele sărace, cu un nivel de stres crescut. Stresul părinților în primul an de viață al copiilor, precum și până spre vârsta scolară, crește diagnosticarea bolii la acești copii la vârsta școlară. Un nivel scăzut de cortisol este observat ca răspuns la acești copii cu un nivel de stres acut mare.

  • Expunerea la fumul de ţigară atât prenatal, cât şi după naştere este asociată cu un risc mai mare de apariţie a simptomelor asemănătoare astmului în copilărie. Fumatul mamei în timpul sarcinii influenţează dezvoltarea plămânului. Copii din mame fumătoare sunt de patru ori mai predispuşi să dezvolte wheezing în primul an de viaţă, iar expunerea pasivă la fum creşte riscul de îmbolnăvire al tractului respirator inferior în primii ani de viață și apoi în copilărie. Fumatul este asociat cu accelerarea declinului funcţiei pulmonare la persoanele cu astm, cu creşterea severităţii astmului, iar răspunsul la tratament cu corticosteroizi inhalatori şi sistemici este redus diminuând capacitatea de a controla astmul.
  • Poluarea aerului exterior sau interior duce la o diminuare a volumelor respiratorii la copii crescuți în astfel de medii. Copii ce trăiesc într-o zonă de trafic intens auto sunt predispuși la astm în copilărie și wheezing.
  • Dieta mamei în timpul sarcinii poate fi legată de dezvoltarea alergiilor și a astmului la copil, precum și creșterea în greutate sau obezitatea mamei. Creșterea cu fiecare 1kg/m2 în IMC ul mamei a fost asociat cu creșterea cu 2-3% a dezvoltării astmului în perioada copilăriei. Copiii hrăniţi cu lapte de vacă sau proteine de soia au o incidenţă mai mare a wheezing-ului în primii ani ai copilăriei comparativ cu cei hrăniţi cu laptele de mamă. Folosirea excesivă a hranei prelucrate şi reducerea numărului de antioxidanţi din dietă, creşterea consumului acizilor graşi omega-6 polinesaturaţi şi diminuarea celor omega-3 polinesaturaţi au contribuit la o creştere a astmului şi a bolilor atopice.
  • Consumul de vitamina D și vitamina E în timpul sarcinii a fost asociat cu o recurență scăzută a wheezing ului la copil.
  • Acetaminofen (paracetamol sau paraacetilaminofenol) consumat frecvent în timpul sarcinii sau în perioada copilariei duce la un diagnostic crescut de astm. Acesta este frecvent utilizat în infecțiile respiratorii care prin ele însele contribuie la dezvoltarea astmului sau pot fi o manifestare precoce a astmului bronșic.
  • Aspirina, ibuprofenul, naproxenul, diclofenacul pot dezvolta reacții respiratorii ca bronhospasm la pacienții alergici, exacerbare asmatică la pacienții asmatici. Inhibarea căii de COX activează calea lipoxigenazei, conducând la creșterea sintezei leucotrienelor și a riscului de bronhospasm sau de exacerbare a astmului.

Fenotipuri

În funcție de posibila etiologie expusă astmul bronșic poate îmbraca mai multe fenotipuri:

  • Astmul alergic (atopic, extrinsec) – cel mai ușor fenotip de recunoscut. Cu debut de obicei în copilărie și asociat cu un trecut sau istoric familial de boală alergică ca eczemă, rinită alergică, alergie la alimente sau medicamente. Examinarea sputei la acești pacienți de obicei relevă inflamația eozinofilică a căilor aeriene. Răspund de obicei foarte bine la tratamentul cu corticoizi inhalatori.
  • Astmul non-alergic (nonatopic, intrinsec) – sputa de obicei relevă neutrofile, poate eozinofile, sau doar câteva celule inflamatorii. Răspund mai puțin bine la corticoid inhalator.
  • Astmul cu debut tardiv – de obicei femei. Tind să fie non-alergice. Necesită doze mari de corticoid inhalator și de obicei nu răspund bine la tratamentul corticosteroid.
  • Astmul cu limitare fixă a fluxului aerian – câțiva pacienți cu astm bronșic de lungă durată dezvoltă limitare fixă a fluxului aerian dobândită prin remodelarea peretelui.
  • Astmul asociat cu obezitatea – simptome respiratorii proeminente și puțină inflamație eozinofilică a căilor aeriene.

Patogeneză

Astmul este o maladie inflamatorie a căilor aeriene, cu participarea mai multor celule inflamatorii şi mediatori. Căile patogenice nu sunt încă, nici astăzi, pe deplin elucidate, această inflamație este puternic asociată cu expuneri în viața precoce, hiperreactivitatea căilor aeriene și simptomele de Astm.

Inflamaţia căilor aeriene în astm este persistentă chiar dacă simptomele sunt episodice. Inflamaţia afectează toate căile aeriene, la majoritatea pacienţilor, inclusiv tractul respirator superior şi nazofaringele, cu efecte fiziopatologice mult mai pronunţate în bronhiile de calibru mediu.

Patternul inflamator este similar altor boli alergice cu activarea celulară a mastocitelor, creșterea numărului de eozinofile activate, creșterea numărului de receptor celular T, celulelor natural killer și a limfocitelor T helper, Th2, toate eliberand mediatori care contribuie la simptomatologie.

Activarea mastocitelor din mucoasă eliberează mediatori bronhoconstrictori precum histamină, cistein-leukotriene, prostaglandina D2. Aceste celule sunt activate de alergeni prin receptorii de IgE cu afinitate crescută, sau prin stimuli osmotici (bronhoconstricţie indusă de exerciţiu) sau conexiune neurală. Creşterea numărului de celulele mastocitare în musculatura netedă a căilor aeriene poate fi corelată cu hipersensibilitatea căilor aeriene.

Eozinofilele prezente în număr mare în căile aeriene, eliberează proteine care pot leza celulele epiteliale ale căilor aeriene. Ele pot avea de asemenea un rol în eliberarea factorilor de creştere şi de remodelare a căilor aeriene. În cazuri rare de astm rezistent la steroid cu eozinofilie, un anticorp monoclonal pentru IL 5 poate reduce exacerbările asmatice.

Limfocitele T prezente în număr crescut în căile aeriene, eliberează citokine specifice, inclusiv IL-4, IL5, IL-9 şi IL-13 care orchestrează inflamaţia eozinofilică şi producţia de IgE din limfocitele B. O creştere a activităţii celulei Th2 se poate datora în parte unei reduceri a celulelor T reglatorii care inhibă în mod normal celulele Th2. În astmul sever există și o creștere a ILC2, Th1 și Th17.

Celulele dendritice interacţionează cu alergenii de pe suprafaţa căilor aeriene şi migrează în ganglionii limfatici regionali, unde interacţionează cu celulele T modulatoare şi în final stimulează producţia de celule Th2 din celulele T naive.

Macrofagele sunt în număr crescut în căile aeriene şi pot fi activate de alergeni prin receptori IgE cu afinitate scăzută, cu eliberarea mediatorilor inflamatori şi a citokinelor care amplifică răspunsul inflamator, în special în astmul sever.

Neutrofilele numărul lor este crescut în căile aeriene şi în spută la pacienţii cu astm sever şi la fumătorii astmatici, dar rolul fiziopatologic al acestor celule este neclar. Uneori creşterea lor se poate datora terapiei cu glucocorticosteroizi.

Celulele structurale ale căilor aeriene produc de asemenea mediatori ai inflamaţiei şi contribuie la persistenţa inflamaţiei în diferite modalităţi.

Celulele epiteliale eliberează multiple proteine inflamatorii în astm, citokine, chemokine şi mediatori lipidici. Virusurile şi poluanţii aerului interacţionează cu celulele epiteliale.

Celulele musculaturii netede aeriene eliberează proteine inflamatorii similare cu celulele epiteliale.

Celulele endoteliale în vasele bronşice joacă un rol în recrutarea celulelor inflamatorii din circulaţie în căile aeriene.

Fibroblastele şi miofibroblastele produc componente ale ţesutului conjuctiv (colageni şi proteoglicani), cu rol în remodelarea bronşică.

Nervii căilor aeriene fibrele colinergice pot fi activate pe cale reflexă cu producerea bronhoconstricţiei şi a secreţiei de mucus. Nervii senzitivi, care pot fi sensibilizaţi prin stimuli inflamatori inclusiv de tip neurotrofic, produc modificări ale reflexelor şi simptome ca tusea sau senzaţia de constricţie toracică, şi pot elibera neuropeptide inflamatorii.

Au fost identificaţi peste 100 de diferiţi mediatori implicaţi în astm şi care mediază răspunsul inflamator complex al căilor aeriene.

Chemokinele sunt importante în recrutarea celulelor inflamatorii în căile aeriene şi sunt în principal prezente în celulele epiteliale ale căilor aeriene și determină severitatea astmului. CCL11 (Eotaxin) este relativ selectivă pentru eozinofile, iar CCL17 și CCL22 recrutează Th2. Chemokinele activate şi controlate de tymus (thymus and activated-regulated chemokines TARC) şi chemokinele derivate din macrofage (MDC) recrutează celulele Th2.

Cisteinil–leucotrienele sunt mediatori bronhoconstrictori şi proinflamatori derivaţi mai ales din mastocite şi eozinofile. Ele sunt singurele substanţe mediatoare a căror inhibiţie a fost asociată cu o îmbunătăţire a funcţiei pulmonare şi a simptomelor astmului. Sunt mediatorii principali ai reacției de tip tardive în astm producând o bronhoconstricție de 1000 ori mai mare decât histamina, vasodilatație cu creșterea permeabilității și exudare plasmatică cu edem, creșterea secreției de mucus și hiperreactivitate bronșică.

Citokinele orchestrează răspunsul inflamator în astm şi determină severitatea bolii. Principalele citokine includ IL-1β şi TNF-α, care amplifică răspunsul inflamator, şi GM-CSF, care prelungeşte supravieţuirea eozinofilelor în căile aeriene. Citokinele derivate din Th2 includ IL-5, care este necesară pentru diferenţierea şi supravieţuirea eozinofilelor; IL-4, care este importantă pentru diferenţierea celulei Th2, şi IL-13, necesară pentru expresia IgE. La pacienții cu profil Th2 anticorpii anti IL 5, anti IL 13, anti IL 4 si anti IL 13 au un beneficiu therapeutic minor.

Histamina este eliberată din mastocite şi contribuie la bronhoconstricţie şi la răspunsul inflamator. Antihistaminergicele au un rol limitat în tratamentul astmului din cauza eficacității limitate, efectelor secundare și apparent dezvoltarea toleranței.

Oxidul nitric (NO) un vasodilatator puternic, este produs predominant prin acţiunea sintazei inductoare de oxid nitric în celulele epiteliale ale căilor aeriene. NO exhalat este tot mai folosit în monitorizarea eficienţei tratamentului astmului, datorită corelării acestuia cu intensitatea inflamaţiei din astm.

Prostaglandina D2 este un bronhoconstrictor derivat predominant din celulele mastocitare şi este implicat în recrutarea celulei Th2 spre căile aeriene.

Modificările structurale ale căilor aeriene asociate răspunsului inflamator sunt modificări structurale caracteristice, descrise ca remodelare a căilor aeriene. De obicei decriu severitatea bolii și pot da modificări ireversibile în îngustarea căilor aeriene.

Fibroza subepitelială rezultă din depozitarea fibrelor de colagen şi a proteoglicanilor sub membrana bazală și este prezentă la toţi pacienţii cu astm, inclusiv la copii, chiar şi înainte de apariția simptomelor şi poate fi influenţată de tratament. Fibroza apare şi în alte straturi ale peretelui căilor aeriene, cu depozitare de colagen şi proteoglicani.

Musculatura netedă a căilor aeriene creşte, datorită atât hipertrofiei (dimensiunea crescută a fibrelor), cât şi hiperplaziei (creşterea numărului), şi contribuie la îngroşarea peretelui căilor aeriene. Acest proces se corelează cu severitatea bolii şi poate fi cauzat de mediatorii inflamaţiei, cum ar fi factorii de creştere.

Vasele de sânge din peretele căilor aeriene proliferează sub influenţa factorilor de creştere cum ar fi factorul de creştere al endoteliului vascular (VEGF), YKL -40 și factorul tisular şi poate contribui la îngroşarea peretelui căilor aeriene.

Hipersecreţia de mucus rezultă din numărul crescut de celule secretoare în epiteliul căilor aeriene şi din hipertrofierea glandelor submucosae.

Factorii declanșatori ai astmului bronșic

Diverși stimuli declanșează îngustarea căilor respiratorii, wheezing și dispnee la pacienții astmatici. În timp ce viziunea anterioară sugera că aceștia trebuie evitați, acum este văzută ca o dovadă a unui control slab și un indicator al necesității de a crește terapia de control (preventivă).

1. Alergenii:

Alergenii inhalatori activează mastocitele cu legarea IgE conducând direct la eliberarea imediată a mediatorilor bronhoconstrictori, determinând un răspuns precoce care este inversat de bronhodilatatoare. Adesea, provocarea experimentală cu alergeni este urmată de un răspuns tardiv, când există și edem, și de un răspuns inflamator acut, cu creșterea numărului de eozinofile și neutrofile, care nu este total reversibil la bronhodilatatoare. Cei mai comuni alergeni care declanșează astmul sunt speciile Dermatophagoides și expunerea la mediu conduce la simptome cronice discrete, care sunt perene. Alți alergeni pereni derivă de la pisici și alte animale domestice, precum și de la gândacii de bucătărie. Alți alergeni, inclusiv polenul florilor, ambrozia, polenul copacilor și sporii fungici, sunt sezonieri. Polenurile cauzează, de obicei, mai degrabă rinită alergică decât astm, dar în timpul furtunilor, granulele de polen sunt dezintegrate și particulele eliberate pot declanșa exacerbări severe ale astmului (astmul de furtună).

2. Infecțiile virale:

Infecțiile virale ale tractului respirator superior, precum cele cu rinovirus, virus sincițial respirator și coronavirus, sunt cei mai întâlniți factori declanșatori ai exacerbărilor severe acute și pot invada celulele epiteliale ale căilor respiratorii inferioare și superioare. Mecanismul prin care aceste virusuri cauzează exacerbări este puțin înțeles, dar există o accentuare a inflamației căilor respiratorii cu un număr crescut de eozinofile și neutrofile. Există o dovadă a reducerii producției de interferon tip I de către celulele epiteliale ale pacienților astmatici, rezultând creșterea susceptibilității la infecții virale și răspuns inflamator mai mare.

3. Agenții farmacologici:

Diverse medicamente pot induce astmul. De obicei, blocantele beta-adrenergice agravează acut astmul, iar folosirea lor poate fi fatală. Mecanismele nu sunt clare, dar probabil sunt mediate prin bronhoconstricție colinergică accentuată. Toți beta-blocanții trebuie evitați și chiar beta2-blocanții selectivi sau aplicația topică (exemplu: picăturile oculare cu timolol) pot fi periculoși. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) sunt, teoretic, dăunători, inhibând metabolizarea kininelor, care sunt bronhoconstrictoare. În orice caz, acestea agravează rar astmul și tusea caracteristică nu este mai frecventă la astmatici decât la neastmatici. Aspirina poate agrava astmul la anumiți pacienți.

4. Efortul fizic:

Efortul fizic este un factor declanșator obișnuit al astmului, în special la copii. Mecanismul este legat de hiperventilație, care determină creșterea osmolarității în lichidul mucoasei căilor aeriene și declanșează eliberarea mediatorului mastocitelor, determinând bronhoconstricție. Astmul indus de efort (EIA) apare în mod tipic după ce efortul s-a încheiat și se recuperează în aproximativ 30 de minute. EIA este mai grav în condiții de climat rece, uscat, față de cel călduros, umed. Este, așadar, mai frecvent în sporturi precum alergările de cros în perioade reci, schi pe uscat și hochei pe gheață, față de înot. Poate fi prevenit prin administrarea în principal de beta2-agoniști și antileucotriene, dar este cel mai bine prevenit prin tratament administrat regulat cu CSI, care reduc populația mastocitelor de suprafață responsabile de acest răspuns.

5. Factorii fizici:

Aerul rece și hiperventilația pot declanșa astmul prin aceleași mecanisme ca efortul. Râsul poate fi, de asemenea, un factor declanșator. Mulți pacienți raportează agravarea astmului în perioadele calde sau când apar schimbări de vreme. Anumiți astmatici prezintă o agravare a stării când sunt expuși la mirosuri puternice sau parfumuri, dar mecanismele acestui răspuns nu sunt clare.

6. Alimentația:

Există puține dovezi că reacțiile alergice la alimente conduc la creșterea simptomelor astmatice, în ciuda convingerii multor bolnavi că simptomele lor sunt declanșate de anumiți constituenți alimentari. Dietele de excludere sunt, de obicei, fără succes în reducerea frecvenței episoadelor. Anumite mâncăruri, cum ar fi fructele de mare și alunele, pot induce reacții anafilactice care pot include wheezing. Pacienții cu astm indus de aspirină pot beneficia de o dietă fără salicilat, dar aceasta este dificil de menținut. Anumiți aditivi alimentari pot declanșa astmul. Metabisulfitul, utilizat drept conservant alimentar, poate declanșa astmul prin eliberarea dioxidului de sulf în stomac. Tartrazina, un colorant alimentar din mâncărurile galbene, a fost considerat factor declanșator pentru astm, dar există puține dovezi concludente în acest sens.

7. Poluarea atmosferică:

Nivelurile ambientale crescute de dioxid de sulf, ozon și oxizi de azot sunt asociate cu accentuarea simptomelor de astm.

8. Factorii ocupaționali:

Mai multe substanțe care se găsesc la locul de muncă pot acționa ca agenți sensibilizanți, așa cum s-a menționat anterior, dar și ca factori declanșatori ai simptomatologiei astmului. Astmul ocupațional este asociat, în mod caracteristic, cu simptome prezente la muncă și diminuarea lor în weekenduri și concedii. Dacă îndepărtarea expunerii are loc în primele 6 luni de simptomatologie, se produce de obicei o recuperare completă. Simptomele mai persistente conduc la modificări ireversibile ale căilor respiratorii și de aceea sunt importante detectarea precoce și evitarea.

9. Factorii hormonali:

Anumite femei prezintă o agravare premenstruală a astmului, care ocazional poate fi foarte gravă. Mecanismele nu sunt în totalitate înțelese, dar sunt în legătură cu o scădere a progesteronului și, în cazurile severe, pot fi ameliorate prin tratament cu doze mari de progesteron sau factori eliberatori de gonadotropină. Tirotoxicoza și hipotiroidismul pot agrava astmul, deși mecanismele nu sunt clare.

10. Refluxul gastroesofagian:

Refluxul gastroesofagian este comun la pacienții cu astm, fiind accentuat de bronhodilatatoare. Chiar dacă refluxul acid poate declanșa bronhoconstricția reflexă, rar cauzează simptomatologie astmatică și terapia antireflux nu reduce simptomele de astm la majoritatea pacienților.

11. Stresul:

Mulți astmatici raportează agravarea simptomelor legate de stres. Nu există nicio îndoială că factorii psihologici pot induce bronhoconstricția pe căi reflexe colinergice. Paradoxal, stresul foarte sever, precum doliul, de obicei nu agravează simptomatologia astmatică, ba chiar o poate ameliora.

Fiziopatologie

Îngustarea căilor aeriene în astm este calea comună finală ce duce la simptome și schimbari fiziopatologice în astm. Câțiva factori contribuie la dezvoltarea ei:

  • Contracţia musculaturii netede a căilor aeriene ca răspuns la multipli mediatori bronhoconstrictori şi neurotransmiţători este un mecanism predominant al îngustării căilor aeriene şi reversibil prin intermediul bronhodilatatoarelor.
  • Edemul căilor aeriene se datorează extravazării microvasculare crescute ca răspuns la mediatorii inflamaţiei. Acesta poate fi important în timpul exacerbărilor acute.
  • Îngroşarea căilor aeriene se datorează modificărilor structurale, adesea denumită „remodelare”; poate fi importantă în formele severe de boală şi nu e complet reversibilă prin terapia uzuală.
  • Hipersecreţia de mucus poate conduce la ocluzie luminală („blocarea cu mucus”) şi este consecinţa creşterii secreţiei de mucus şi a exudatelor inflamatorii.
  • Hiperreactivitatea căilor aeriene denumită uneori şi hipersensibilitate a căilor aeriene este caracteristica funcţională a astmului, rezultând din îngustarea căilor aeriene la un pacient cu astm ca răspuns la un stimul care ar fi inofensiv la o persoană sănătoasă. Se produce o limitare variabilă a fluxului de aer şi apariţia cu intermitenţă a simptomelor. Hiperreactivitatea căilor aeriene este corelată atât cu inflamarea, cât şi cu repararea căilor aeriene, fiind parţial reversibilă prin terapie. Mecanismele implicate: contracţia excesivă a musculaturii netede, decuplarea contracţiei, îngroşarea peretelui căilor aeriene, sensibilizarea nervilor senzoriali.


Există situații speciale cu context specifice și mecanisme special ca în:

  • Exacerbările, agravări ocazionale ale astmului se produc ca rezultat al expunerii la factorii de risc, sau „factori declanşatori”, cum ar fi exerciţiile fizice, poluarea aerului şi anumite condiţii meteorologice. Exacerbările prelungite se datorează de regulă infecţiilor virale ale tractului respirator superior (date în particular de rinovirusuri şi VSR) sau expunerii la alergeni care cresc inflamaţia căilor aeriene inferioare (inflamaţii acute sau cronice) care pot persista vreme de câteva zile sau săptămâni.
  • Astmul nocturn. Mecanismele prin care astmul se agravează noaptea nu sunt complet elucidate. Sunt invocate ritmurile circadiene ale circulaţiei unor hormoni (epinefrinele, cortizolul şi melatonina) şi mecanismele neurale cum ar fi tonusul colinergic. Noaptea există o creştere a inflamaţiei căilor aeriene, probabil şi prin reducerea mecanismelor anti-inflamatorii endogene. Contactul pe perioada nopţii cu diferite alergene prezente în cameră (puf/fulgi din perne, spori de mucegai) şi refluxul gastro-esofagian reprezintă alţi factori contributorii.
  • Astmul la aspirina cu fenotip distinct este asociat cu intoleranța la inhibarea ciclooxigenazei 1 și creșterea eliberării de cisteinil–leucotriene datorită expresiei crescute de sinteza leucotrienei C4 în mastocyte și eozinofile.
  • În astmul la efort răcirea mucoasei tractului respirator este considerat mecanismul declanşator, iar pierderea de căldură şi evapoarea din timpul hiperventilaţiei ar contribui la aceasta. Sunt trigate mastocitele de suprafață să elibereze mediatori ca leucotriena D4 rezultând bronhoconstricția. La atleții de elită aparea hiperresponsivitatea căilor aeriene și astmul datorat injuriei epiteliului aerian, inflamației și schimbărilor structural (remodelării).
  • Obstrucţia ireversibilă a fluxului de aer. Unii pacienţi cu astm sever dezvoltă o limitare progresivă a fluxului de aer care nu este complet reversibilă cu terapia disponibilă în momentul de faţă. Acest lucru poate reflecta modificările structurii căilor aeriene în astmul cronic. Acești pacienți au fost descriși ca având ACO (astm plus boala pulmonara cronica obstructivă - BPOC). Mecanismele sunt heterogene.
  • Astmul dificil. Motivele pentru care unii pacienţi dezvoltă un astm care este dificil de controlat şi relativ insensibil la efectele glucocorticosteroizilor nu sunt pe deplin înţelese. Aceşti pacienţi prezintă o slabă complianţă la tratament, tulburări psihologice şi psihiatrice. O componentă genetică poate contribui în anumite cazuri. Mulţi dintre aceşti pacienţi prezintă astm dificil încă de la debutul bolii. Obstrucţia bronşică este responsabilă de apariţia aerului captiv şi hiperinflaţie. Patogenia acestei forme de astm pare similară celei clasice, dar există o creştere a neutrofilelor, o alterare mai importantă a căilor aeriene mici şi mai multe modificări structurale.
  • Fumatul și astmul prezintă un control dificil, cu exacerbări frecvente și spitalizări. Prezintă un declin rapid al funcției pulmonare și un risc mare de deces. Predomină inflamația neutrofilică a căilor aeriene și rezistența la corticoid inhalator.
  • Obezitatea și astmul. De obicei obezitatea precede astmul prin factori de risc ca schimbări mecanice, status proinflamator, creșterea comorbidităților, dietă și factori de mediu precum și factori genetici și influențe in utero.

Manifestări clinice

Simptomele caracteristice ale astmului sunt wheezingul, dispneea și tusea, care sunt variabile, atât spontan cât și sub tratament. Simptomele se pot agrava noaptea și tipic pacienții se trezesc foarte devreme dimineața. Pacienții pot acuza dificultate în umplerea plămânilor cu aer. La anumiți pacienți există o creștere a producției de mucus, cu mucus tipic aderent, greu de expectorat. Poate exista o creștere a ventilației și a utilizării mușchilor ventilatori accesori. Simptomele prodromale pot precede o criză, cu mâncărimi sub bărbie, disconfort interscapular sau teamă inexplicabilă (senzație iminentă de moarte).


Semnele fizice tipice sunt inspiratorii și în mai mare măsură expiratorii (raluri sibilante mai ales în expir), ronhusuri la nivelul întregului torace, și poate exista hiperinflație. Anumiți pacienți, în special, copiii, pot prezenta o tuse predominant neproductivă (varianta tusivă a astmului). Când astmul este sub control, pot să nu existe anomalii la examenul fizic.

Diagnostic pozitiv

Diagnosticul astmului este sugerat de prezenţa unor simptome caracteristice, iar anumite întrebări ţintite pot ajuta la ridicarea suspiciunii de astm și este recomandat ca diagnosticul să fie confirmat ori de câte ori este posibil prin obiectivarea unei anomalii funcţionale pulmonare cu ajutorul spirometriei, sau în cazul în care nu este disponibilă prin măsurarea PEF.


Astmul este o boală cronică, iar etichetarea unui pacient cu astm are consecinţe sociale şi psihologice importante. Tratamentul antiastmatic este cronic şi trebuie urmat pe termen lung, chiar toată viaţa, iar efectele secundare, chiar daca sunt mici, trebuie balansate de un beneficiu corespunzător. Diagnosticul astmului este uneori dificil pentu că manifestările astmatice pot fi intermitente şi din această cauză subapreciate de pacienţi şi medici și manifestările astmatice sunt nespecifice ceea ce conduce relativ des la un diagnostic eronat.


Patternul simptomatologiei respiratorii caracteristice astmului este reprezentată de:

-mai mult de un simptom de wheezing, scurtare a respirației, constricție toracică, dispnee, tuse – în special la adulți, greutate în respirație la copii;

-simptomatologia este frecvent înrăutățită noaptea sau pe parcursul dimineții;

-simptomatologia variază în intensitate și timp;

-simptomele au ca trigger infecții virale, exercițiul, expunerea la alergeni, schimbări climatice, râsul, iritanți ca de exemplu fumul de pe țeava de eșapament a mașinilor, fumul de țigară, mirusuri puternice.


Următoarea simptomatologie scade probabilitatea ca simptomele respiratorii să fie datorate astmului:

-tuse izolată fără alte simptome de astm;

-producție cronică de spută;

-scurtarea respirației însoțită de amețeală, cefalee, parestezii;

-durere toracică;

-dispnee indusă de exercițiu cu respirație zgomotoasă.


De asemenea, ameliorarea sau dispariţia simptomelor după tratament antiastmatic orientează spre astm ca și istoricul personal sau familial de astm sau alte boli atopice (rinită alergică, dermatită atopică).


Exemple de întrebări utile pentru diagnosticul de astm:

-A avut pacientul un atac sau atacuri recurente de wheezing?

-Pacientul are sau simte o tuse supărătoare pe timpul nopţii?

-Pacientul prezintă tuse şi wheezing după efort fizic?

-Pacientul prezintă wheezing, senzaţie de constricţie toracică şi/sau tuse după expunerea la alergene sau poluanţi din aer?

-Pacientul a avut “răceli” care „coboară la piept” sau durează mai mult de 10 zile să se vindece?

-Simptomele pacientului sunt ameliorate de un tratament antiastmatic?


Examenul clinic în astm este de cele mai multe ori normal. Cel mai frecvent se poate constata wheezing sau raluri bronșice la ascultație. Examenul nasului poate releva semne de rinită alergică sau polipi.

Măsurarea funcţiei pulmonare obiectivează limitarea fluxului aerian indicând severitatea, reversibilitatea şi variabilitatea acesteia şi confirmă astfel diagnosticul de astm. Acest lucru este necesar întrucât manifestările astmatice pot fi subapreciate de pacienţi, în special de cei cu astm vechi, precum şi de medici. Spirometria este metoda recomandată pentru măsurarea limitării fluxului aerian şi a reversibilităţii acesteia la pacienții suspectați de astm cu vârsta de peste 5 ani. Volumul Expirator Maxim pe Secundă (VEMS sau FEV1) şi Capacitatea Vitală Forţată (CVF) precum şi raportul lor (VEMS/CVF), fluxul expirator maxim de vârf (PEF) constituie parametri esenţiali măsuraţi în cursul unei manevre expiratorii forţate. Măsurarea PEF cu ajutorul unui peakflowmetru constituie o metodă alternativă de evaluare a limitării fluxului aerian în astm.

Creşterea valorii FEV1 (VEMS) cu ≥ 12% sau cu ≥ 200 mL din valoarea prebronhodilatator, dupa 10-15 minute de la administrarea a 200-400 µg albuterol sau echivalentul salbutamol pe cale inhalatorie este apreciată ca semnificativă pentru diagnosticul de astm la adulți și FEV1 cu ≥ 12% la copii față de prezis. Confidență mare o reprezintă creștere cu ≥ 15% sau cu ≥ 400 mL. Normal FEV1/CVF > 0, 75 – 0, 85 la adulți și > 0, 90 la copii.

Măsurarea PEF nu este însă la fel de fiabilă ca spirometria în determinarea limitării fluxului aerian, din acest motiv fiind recomandată în absenţa spirometriei. Creşterea PEF cu peste 60 L/min sau peste 20% din valoarea prebronhodilatator la 15 minute după administrarea a 200-400 µg salbutamol pe cale inhalatorie reprezintă pragul de semnificaţie pentru diagnosticul de astm. Variabilitatea funcţiei pulmonare poate fi pusă în evidenţă prin măsurători repetate ale PEF, în mod obişnuit PEF este determinat dimineaţa la trezire înainte de administrarea unui bronhodilatator şi seara imediat înainte de culcare. Variabilitatea diurnă a PEF poate fi definită prin (PEFmax-PEFmin) /PEFmedie max-min. Prezenţa unei variabilităţi PEF > 20% (şi o diferenţă minimă de 60 L/min) ideal în cel puţin 3 zile pe săptămână pentru cel puţin două săptămâni, este înalt sugestivă de astm. Acest test este relativ specific, dar puţin sensibil. Monitorizarea PEF este utilă pentru evaluarea controlului în cadrul unui program de auto-management al astmului. Monitorizarea PEF este utilă pentru identificarea factorilor declanşatori ai astmului, în mediul domiciliar și occupational, iar în acest scop sunt necesare multiple determinări pe 24 de ore pentru a identifica legătura dintre agravarea funcţiei pulmonare în relaţie cu o anumită expunere domiciliară sau de la locul de muncă. Diagnosticul de astm ocupaţional trebuie rezervat cazurilor bine caracterizate, şi are conotaţie medico-legală.

Creșterea semnificativă a funcției pulmonare după 4 săptămâni pauză de tratament anti inflamator: la adulți: creșterea FEV1 > 12% și >200 mL sau PEF > 20% față de valoarea de bază și în afara unei infecții respiratorii.

Test pozitiv la exercițiu (exemplu 6 minute alergare) : scădere FEV1 > 10% și >200 mL față de valoarea de bază la adulți și scădere FEV1 > 12% și PEF > 15% la copii.

Testul de provocare bronşică cu metacolină sau histamină este rezervat cazurilor cu simptome sugestive de astm, dar cu funcţie pulmonară normală la determinări repetate și se efectuează doar la adulți. Evidenţierea unei hiperreactivităţi bronşice definită prin o scădere cu > 20% a FEV1 faţă de valoarea iniţială sau cu > 15% în hiperventilație, soluție salină hipertonică și provocarea cu mannitol. Un test (corect efectuat) negativ exclude diagnosticul de astm în timp ce unul pozitiv nu certifică diagnosticul întrucât hiperreactivitatea bronşică nespecifică este prezentă şi la persoane indemne de astm, dar cu rinită alergică sau BPOC.

Variația excesivă a spirometriei între vizitele la medic (mai puțin folosită) : la adulți variația FEV1 > 12% și >200 mL între vizite și în afara infecției de tract respirator; și la copii FEV1 > 12% sau FEV1 > 15% cu PEF crescut între vizite și poate fi inclusive efectuat în timpul unei infecții respiratorii.


Alte teste ce pot fi efectuate:

-Evaluarea non-invazivă a inflamaţiei bronşice din astm poate fi realizată prin analiza sputei induse cu soluţie salină hipertonă (în special citologia diferenţială cu numărarea eozinofilelor şi neutrofilelor) şi a oxidului nitric (NO) din aerul expirat – concentrația fracționată a NO expirat (FENO). FENO este crescut în astmul caracterizat de inflamația căilor aeriene cu Th 2, dar este de asemenea crescut în bronșită eozinofilică, atopie, rinită elergică, eczeme și nu e ridicat în astmul neutrofilic. La adulții cu simptome nespecifice respiratorii, în special nefumători, FENO > 50% e asociat cu un răspuns bun la ICS pe termen scurt.

-Măsurarea statusului alergic cu prezenţa atopiei sau a unei boli atopice (în special rinita alergică) creşte probabilitatea diagnosticului de astm la cei cu simptome sugestive, dar absenţa lor nu exclude diagnosticul de astm. Prezenţa sensibilizării la un anumit alergen (demonstrată prin testare cutanată sau măsurarea IgE specifice în ser) poate ajuta la identificarea unui factor declanşator al manifestărilor astmatice, dar această legătură cauzală necesită confirmarea prin anamneză a prezenţei expunerii şi a declanşarii simptomelor după expunere la acel alergen. Diagnosticul statusului atopic se obţine prin testare cutanată, de obicei prin metoda prick; această metodă este simplă şi rapidă, ieftină, şi cu sensibilitate foarte mare, dar incorect efectuată poate conduce la rezultate eronate. Determinarea IgE specifice în ser nu aduce informaţii suplimentare şi este mai scumpă, preferată la pacienții necooperanți, la cei cu boli de piele și la cei cu istoric de anafilaxie. Determinarea IgE totale serice nu este utilă pentru diagnosticul statusului atopic. Provocarea alergenică pe cale inhalatorie este folosită în mod excepţional, aproape exclusiv pentru astmul ocupaţional.


Clasificarea astmului în funcţie de etiologie este limitată pe de o parte de absenţa identificării unei cauze externe la o proporţie semnificativă de pacienţi, şi în acelaşi timp de prezenţa mai multor factori cauzali la acelaşi pacient (în astmul cu mecanism alergic). Ca urmare o astfel de clasificare nu aduce un beneficiu evident în managementul astmului şi nu este recomandată. Cu toate acestea medicul curant trebuie să parcurgă demersul de identificare a unei cauze ambientale a astmului în cursul evaluării iniţiale a pacientului astmatic, în vederea aplicării unei strategii de evitare în cadrul managementului astmului.


Clasificarea astmului în funcţie de severitate se bazează pe frecvenţa simptomelor astmatice, severitatea obstrucţiei căilor aeriene şi consumul de medicaţie de criză. Această clasificare este utilă pentru managementul iniţial al pacientului înaintea administrării unei medicaţii de control al astmului. Limitele clasificării astmului în funcţie de severitate sunt: că astmul depinde nu numai de intensitatea manifestărilor clinice şi funcţionale ci şi de răspunsul la tratament -astfel un astm clasificat iniţial ca sever, poate fi ulterior controlat şi reclasificat ca astm persistent moderat, iar pe de altă parte severitatea astmului şi implicit nivelul de tratament necesar pentru obţinerea controlului variază în timp la acelaşi pacient - astfel ea nu este o caracteristică intrinsecă a acelui pacient. Ca urmare această clasificare nu prezice răspunsul la tratamentul cronic şi nici terapia necesară pentru atingerea și menținerea controlului bolii la un anumit pacient. Existenţa acestor limite precum şi absenţa dovezilor (ea s-a bazat mai mult pe opinia experţilor), face ca această clasificare să nu mai fie recomandată pentru managementul continuu al astmului la pacienţi sub tratament de control. Mult mai utilă este evaluarea periodică a controlului astmului şi ajustarea tratamentului în funcţie de gradul de control al bolii.


În funcție de severitate astmul se clasifică în intermittent, persistent ușor, persistent moderat și persistent sever însă este descurajată și practic abandonată folosirea treptei de severitate în diagnosticul bolii cu excepţia pacienţilor cu astm netratat, ca un diagnostic de etapă.

-Intermitent: simptome <1/săptămână; exacerbări scurte; simptome nocturne ≤2/lună; consum β2 -agonist ocazional; nu este limitată efectuarea activităților fizice; VEMS sau PEF ≥80% prezis; variabilitatea PEF sau VEMS <20%.

-Persistent ușor: simptome ≥1/săpt. dar <1/zi; exacerbările pot afecta activitatea și somnul; simptome nocturne >2/lună; consum β2 -agonist ocazional; nu este limitată efectuarea activităților fizice; VEMS sau PEF ≥80% prezis; variabilitatea PEF sau VEMS 20-30%.

-Persistent moderat: simptome zilnic; exacerbările pot afecta activitatea și somnul; simptome nocturne >1/săptămână; consum β2 -agonist zilnic; nu este limitată efectuarea activităților fizice; VEMS sau PEF 60-80% prezis; variabilitatea PEF sau VEMS >30%.

-Persistent sever: simptome zilnic; exacerbările frecvente; simptome nocturne frecvente; consum β2 -agonist zilnic; este limitată efectuarea activităților fizice; VEMS sau PEF ≤60 prezis; variabilitatea PEF sau VEMS >30%.


Controlul astmului se referă în general la controlul manifestărilor bolii astmatice. În mod ideal controlul bolii ar trebui să presupună şi controlul inflamaţiei şi/sau al hiperreactivităţii bronşice, întrucât ajustarea tratamentului pe baza markerilor de inflamaţie bronşică (eozinofilele din spută sau oxidul nitric expirat) sau de hiperreactivitate bronşică (PC20 la metacolină) poate aduce beneficii clinice semnificative. Astfel astmul poate fi apreciat drept: controlat, parţial controlat sau necontrolat. Nivelul de control al bolii trebuie raportat la nivelul de tratament de control pe care pacientul îl primește. Astfel astmul poate fi parţial controlat în absenţa oricărui tratament (treapta terapeutică 1) sau cu tratament inhalator maximal şi corticoterapie orală cronică (treapta terapeutică 5). Deciziile terapeutice trebuie bazate pe nivelul de control al bolii care este evaluat periodic şi în mod continuu și se folosește ca exemplu: astm controlat treapta 4 sau astm parţial controlat treapta 2 sau astm necontrolat treapta 3. Existenţa unei exacerbări trebuie semnalată separat. De exemplu: astm necontrolat treapta 2, exacerbare severă. Nivelul de control şi treapta terapeutică pot varia la acelaşi pacient în timp, astfel încât diagnosticul va fi frecvent variabil de la o vizită la alta.


După nivelul de control astmul de clasifică în:

-controlat: cu toate criteriile îndeplinite: simptome diurne absente (maxim 2 ocazii/săptămână); limitarea activităţilor absentă; simptome nocturne absente; necesarul de medicaţie de criză absentă (maxim două ocazii/săptamână);

-parțial controlat (oricare din cele de mai jos într-o anumită săptămână): simptome diurne mai mult de două ocazii pe săptămână; limitarea activităţilor prezentă; simptome nocturne prezente; necesarul de medicaţie de criză mai mult de două ocazii pe săptămână;

-necontrolat: trei sau mai multe caracteristici de astm parţial controlat prezente în orice săptămână.


Evaluarea funcției pulmonare nu corelează puternic cu simptomele astmului la adulți și copii. În unele tabele de control al astmului este inclusă și funcția reprezentată numeric pe lângă simptome. Un FEV1 scăzut reprezintă un factor de risc independent pentru exacerbări chiar după ajustarea frecvenței simptomelor. Funcția pulmonară trebuie efectuată la începutul tratamentului, după 3-6 luni de la debutul acestuia pentru a evalua cel mai bun FEV1 al pacientului, apoi la 1-2 ani sau în cazul exacerbărilor frecvente sau la copii în funcție de cursul severității astmului și cursului clinic (1). Pacienții la risc de exacerbări, independent de simptome sunt cei cu FEV1 < 60% din prezis. FEV1 începe să se îmbunătățească cu tratament de control în zile și atinge un platou în 2 luni.


Testarea funcţiei pulmonare la copiii sub 5 ani nu este fiabilă. Evaluarea controlului bolii în practică se face în principal prin anamneză, examen fizic şi măsurarea funcţiei pulmonare (ideal prin spirometrie). În ultimii ani au fost dezvoltate şi validate instrumente de autoevaluare a controlului bolii astmatice de către pacient, care se bazează pe aprecierea acestuia şi/sau a familiei asupra controlului astmului. Exemple de astfel de instrumente validate, disponibile şi în limba română, sunt Asthma Control Test (ACT) care nu include o măsură a funcţiei pulmonare, Asthma Control Questionnaire (ACQ) care are două variante: cu măsurarea funcţiei pulmonare (clasică) şi fără măsurarea funcţiei pulmonare (ACQ-6). Utilitatea acestor instrumente în practica curentă rămâne de demonstrat, dar studiile existente la ora actuală le recomandă.


Un fenotip al astmului este definit de liniile directoare ale Societății Europene Internaționale Respiratorii/ ghidurile Societății Americane Toracice ca caracteristicile compozite, observabile ale unui organism ce rezultă din interacțiunea dintre compoziția sa genetică și influențele de mediu care sunt relativ stabile - dar nu invariabile - cu timpul. Fenotipurile astmatice au fost inițial focalizate pe combinații de caracteristici clinice, fiziologice și ereditare, dar au evoluat pentru a lega biologia de fenotip. Interesant, aceste fenotipuri se dezvoltă acum în endotipuri de astm, în care se identifică o cale biologică specifică ce explică proprietățile observabile ale unui fenotip, cu scopul de a îmbunătăți terapia. Endotipurile ar diferi în termeni de susceptibilitate genetică, factori de risc de mediu, vârstă de debut, inflamație a căilor respiratorii, prezentare clinică, prognostic și răspuns la terapiile standard și noi.

I. Astmul de tip 2 sau astmul eozinofilic alergic:

Este întâlnit la majoritatea copiilor și aproximativ 50% dintre adulți au astm bronșic eozinofilic alergic, în care boala coincide cu sensibilizarea alergică (atopie) definită de prezența anticorpilor IgE serici și / sau a unui test pozitiv de piele la proteinele (lipo) alergeni cum ar fi Derp 1 de la acarianul de praf de casa Dermatophagoides pteronissinus. In contrast, astmul eozinofilic nonalergic se dezvolta adesea mai tarziu în viață (astm bronsic cu debut tardiv) și, după definiție, nu are nici reactivitate IgE la alergeni în ser și nici orice implicare evidentă a sistemului imunitar adaptiv, cum ar fi celulele T helper de tip 2. Această formă a bolii este deseori asociată cu rinosinusita cronică și polipii nazali și este dificil de tratat, adesea necesitând un tratament pe termen lung cu steroizi sistemici.

II. Astmul non-tip 2 sau astmul noneozinofilic:

Nu este caracterizat de atopie. Deși astmul este asociat în mod clasic cu eozinofilia și citokinele de tip 2, unii pacienți astmatici prezintă o boală predominantă a neutrofilelor, cu absența citokinelor T helper 2 și a caracteristicelor lor din aval. Acești pacienți cu astm bronșic non-tip 2, în general, sunt mai puțin susceptibili de a fi atopici. Cauzele și declanșatoarele de bază nu sunt bine înțelese, dar sunt eterogene și ar putea include obezitatea, infecțiile respiratorii, fumatul și poluarea aerului. Unii pacienți cu astm non-tip 2 par să aibă inflamație neutrofilă cu obstrucție reversibilă a căilor respiratorii mai puțin severe și un mediu citokin Th17. Producția de citokine de către celule Th17 și alte celule producătoare de IL-17 este rezistentă la inhibiție prin corticosteroizi, ceea ce explică de ce inflamația bogată în neutrofile condusă de IL-17 este corelarea patologică a unui subgrup de pacienți cu astm bronșic rezistent la steroizi. 4 În plus, alți pacienți au astm granulocitar mixt atunci când eozinofilele și neutrofilele sunt crescute sau astmul paucigranulocitic atunci când ambele sunt sub praguri. Aceste grupuri de astm non-tip 2 rămân defectuos definite, clinic eterogene și fără biomarkeri specifici, făcând dificultatea endotizării moleculare și a abordărilor terapeutice specifice.

Foarte important, identificarea inflamațiilor căilor respiratorii de tip 2 și non-tip 2 a stimulat conceptul de biologie orientată și stratificarea pacientului, introducând medicamente personalizate în tratamentul sever al astmului bronșic.

Diagnostic diferențial

A. La grupul de vârstă 6-11 ani:

  • Sindromul tusei cronice de căi aeriene superioare se prezintă prin strănut, prurit, obstrucție nazală, senzația de a elimina secrețiile adunate la nivel de nazo-oro faringe – „drenaj postnazal’’;
  • Rinită alergică: strănut, tuse, prurit, obstrucție nazală sau congestie;
  • Sinuzită: drenaj postnazal cu tuse, obstrucție nazală sau congestie, durere la nivelul ochilor, zona zigomatică, nas, zona frontală;
  • Corpul străin inhalat prezintă simptomatologie brusc instalată de cele mai multe ori, raluri unilaterale, wheezing localizat;
  • Bronșiectazia: pacienții prezintă infecții pulmonare recurente și tuse productivă;
  • Diskinezie ciliară primară: pacienții prezintă infecții pulmonare recurente și tuse productivă, sinuzită;
  • Boală cardiacă congenitală: pacienții au zgomote cardiace specifice;
  • Displazie bronhopulmonară: de obicei la copii nascuți prematur, cu simptomatologie încă de la naștere;
  • Fibroză chistică: tuse excesivă și producție de mucus, simptome gastrointestinale.


B. La grupul de vârstă 12-39 ani:

  • Sindromul tusei cronice de căi aeriene superioare se prezintă prin strănut, prurit, obstrucție nazală, senzația de a elimina secrețiile adunate la nivel de oro faringe;
  • Disfuncție de corzi vocale: pacienții prezintă dispnee, stridor;
  • Rinosinuzită cronică: strănut, tuse, prurit, obstrucție nazală sau congestie, durere la nivelul ochilor, zona zigomatică, nas, zona frontală;
  • Bronșiectazia: pacienții prezintă infecții pulmonare recurente și tuse productivă;
  • Fibroză chistică: tuse excesivă și producție de mucus, simptome gastrointestinale;
  • Boală cardiacă congenitală: pacienții au zgomote cardiace specifice;
  • Deficit de alfa 1 antitripsină: dispnee, istoric familial de emfizem;
  • Corpul străin inhalat prezintă simptomatologie brusc instalată de cele mai multe ori, raluri unilaterale, wheezing localizat;
  • Disfuncție neurologică: pacienții pot avea hiperventilație, respirație disfuncțională, oftat/ suspin, amețeli, parestezii;
  • Reflux gastroesofagian: tuse, regurgitații, pirozis, eructații, durere retosternală.


C. La grupul de vârstă 40 plus:

  • Disfuncție de corzi vocale: pacienții prezintă dispnee, stridor, răgușeală;
  • Disfuncție neurologică: pacienții pot avea hiperventilație, respirație disfuncțională, oftat/ suspin, amețeli, parestezii;
  • Bronhopneumopatia obstructivă cronică (BPOC): pacienții prezintă tuse productivă – spută, dispnee de efort, expunere la fumat sau noxe. Obstrucția căilor aeriene din astm se însoțește de hipoxemie iar hiperventilația determină hipocapnie, în timp ce la BPOC frecvent se însoțește de hipoxemie și hipercapnie cronică și hiperventilația dată de creșterea hipercapniei. Transferul gazos prin membrana alveolo capilară este modificat în BPOC;
  • Bronșiectazia: pacienții prezintă infecții pulmonare recurente și tuse productivă;
  • Reflux gastroesofagian: tuse, regurgitații, pirozis, eructații, durere retosternală;
  • Insuficiență cardiacă: dispnee de efort, simptomatologie și nocturnă;
  • Tuse medicamentoasă asociată frecvent cu inhibitor de enzimă de conversie a angiotensinei;
  • Boală pulmonară interstițială: dispnee de efort, tuse non productivă, clubbing ungheal;
  • Embolism pulmonar: dispnee instalată brusc, tuse iritativă, durere toracică;
  • Obstrucție centrală de căi aeriene: dispnee care nu e responsivă la bronhodilatatoare dată de diferite afecțiuni ca adenopatii, neoplasm bronhopulmonar – tuse seacă, hemoptizie, durere toracică, scădere în greutate.

Profilaxie

Profilaxia astmului are două direcții prin profilaxia primară - intervențiile profilactice se efectuează înainte de apariția bolii și profilaxia secundară - intervențiile profilactice se efectuează după diagnosticul de astm bronșic pentru reducerea impactului bolii.

Aceasta se face prin identificarea și reducerea factorilor de risc și astfel se îmbunătățește controlul astmului și se reduce necesarul de medicație.

I. Profilaxia primară

Se face prin rolul unei diete corespunzatoare în timpul sarcinii ce reduce riscul apariției unui teren atopic pentru viitorul copil, iar alimentația la sân în primele cinci luni de viață este asociată cu o rată scăzută a astmului în copilărie și presupune un efect protector în ceea ce privește apariția wheezingului în primul an de viață. Un IMC normal al mamei favorizează scăderea terenului atopic. Expunerea la fumul de țigară pre- și post- natal este asociată cu deficiențe în dezvoltarea aparatului respirator și cu un risc mai mare pentru dezvoltarea wheezingului în primii ani de viață. Este recomandată renunțarea la fumat pe perioada sarcinii și după naștere a mamelor consumatoare de țigarete. Evitarea stresului matern este încurajată precum și nașterea naturală.

II. Profilaxia secundară

Se face prin evitarea alergenilor și poluării îmbunătățește controlul astmului și reduce necesarul de medicație. Pacienții cu astm moderat sau sever beneficiază de vaccinare antigripală în fiecare an. Vaccinurile cu virus gripal inactivat sunt recomandate pentru adulți și copii peste 3 ani. Prevenirea expunerii la alergeni se poate dovedi foarte utilă pentru reducerea frecvenței crizelor, după ce diagnosticul de astm a fost stabilit. Pacienții vor evita fumul de țigară, β blocantele, AINS, alimentele sau aditivii incriminați în apariția simptomelor de astm, factorii ocupaționali trebuie evitați, praful de casă și acarienii de asemenea, umezeala, gandacii de bucătărie, animalele cu blană, alți aeroalergeni.

Trebuie tratate: obezitatea, boala de reflux gastroesofagian, patologia cardiovasculară, trebuie evitat stresul emotional, tratată rinita, sinuzita, vegetațiile, trebuie acordată atenție perioadei premenstruale, menstruale pentru că toate acestea pot determina exacerbări ale astmului.

 

Tratament

Tratamentul astmului se realizează pe trepte, în funcție de controlul asupra simptomatologiei, după ce diagnosticul a fost pus și pentru a minimaliza riscurile viitoare. De asemenea permanent pacientul trebuie să fie monitorizat, să știe managementul bolii sale, să scrie planul de acțiune și tot ce este nou, simptomatologie și tratament, să trateze / renunțe la factorii de risc și comorbidități ca fumat, obezitate, noxe, anxietate. Medicul poate crește sau scădea treapta de tratament după o perioadă de control optim de minim 3 luni și fără risc de exacerbări. Toate tehnicile de administrare corectă ale medicamentului trebuie verificate și administrate întocmai. Stoparea ICS nu este niciodată încurajată.


  • Treapta 1 include de preferat pentru control - nimic. Alte opțiuni de control: să luăm în considerare doze mici de corticoterapie inhalatorie (ICS). La bază, la nevoie (criză) β2 –agonist cu durata scurta de acțiune (SABA).
  • Treapta 2 include de preferat pentru control doze mici de ICS și să luăm în considerare antagonist receptor de leucotriene (LTRA), doze mici teofilină (peste 12 ani) ca alte opțiuni de control. La bază, în criză SABA.
  • Treapta 3 include de preferat pentru control doze mici de ICS/LABA (β2 –agonist cu durata lungă de acțiune). Alte opțiuni de control doze medii / mari ICS sau doze mici ICS plus LTRA sau plus teofilină. Pentru 6-11 ani se preferă în treapta 3 doze medii ICS. La bază, în criză SABA sau doză mica ICS/ formoterol.
  • Treapta 4 include de preferat pentru control doze medii/mari ICS / LABA. Alte opțiuni de control: se poate adăuga tiotropium (peste 12 ani). Doze medii/mari ICS plus LTRA sau plus teofilină. La bază, în criză SABA sau doză mica ICS/ formoterol.
  • Treapta 5 include de preferat pentru control treapta 4 plus tiotropium sau anti IgE sau anti IL 5, de adaugat la ce este deja. Altă opțiune de control o reprezintă dozele mici de corticoterapie orală. La bază, în criză SABA sau doză mica ICS/ formoterol.


Tot timpul medicul trebuie să evalueze diagnosticul, controlul simptomelor și evaluarea factorilor de risc, incluzând și funcția pulmonară, tehnicile de inhalare a medicației și aderența la tratament, preferințele pacientului, să ajusteze tratamentul în funcție de medicația antiasmatică existent în piața farmaceutică, să utilizeze strategiile non fermocologice existente, să trateze factorii de risc modificabili, să urmărească raspunsul simptomelor, exacerbărilor, a efectelor secundare, a satisfacției pacientului, a funcției pulmonare, toate acestea cu ajutorul unui pacient/ familii compliante.


Se mai poate lua în considerație imunoterapia sublinguală la adulții cu rinită alergică dovedită care au exacerbări în ciuda ICS, cu FEV1>70% din prezis.


Medicaţia de control („controller”) este cea care se administrează cronic, zilnic, în doze stabilite de medic în funcţie de nivelul de severitate al bolii şi care are drept scop obţinerea şi menţinerea controlului bolii, de obicei prin tratarea inflamaţiei din căile aeriene. Aceste medicamente de obicei nu au un efect sesizabil imediat după administrare şi pacienţilor trebuie să li se explice importanţa unui tratament consecvent chiar în aceste condiţii, iar medicaţia de criză („reliever”) este cea care se administrează atunci când apar simptomele astmului: dispnee, wheezing, tuse, senzaţie de constricţie toracică etc în ciuda medicației de control. Aceste medicamente produc ameliorarea imediată a simptomelor, fără însă a trata condiţia de bază a bolii. Ele trebuie folosite la nevoie, cu ocazia apariţiei simptomelor, şi nu preventiv (excepţie face astmul indus de efort, în care este utilă administrarea unui bronhodilatator înaintea efortului).

I. Medicaţia de control:

1. Corticosteroizii inhalatori reprezintă cea mai eficientă medicație antiinflamatorie în astmul bronșic. ICS reduc simptomele astmului, ameliorează calitatea vieţii, ameliorează funcţia ventilatorie, scad hiperreactivitatea bronşică, controlează inflamaţia bronşică, scad frecvenţa şi severitatea exacerbărilor şi reduc mortalitatea prin astm, fiind prezente pe primul loc în medicaţia de control a astmului. ICS nu vindecă astmul. Prin urmare, trebuie utilizaţi pe termen lung, de multe ori toată viaţa. Se pot utiliza inhalatoare pentru ICS inhalator cu pulbere uscată (DPI) sau inhalator cu doză presurizată de aerosol (MDI) – ca un spray. HFA – hidrofluoroalcan. CFC – MDI presurizat dispersat ca suspensie în cluorofluoracarbon.


Efectele adverse asociate ICS sunt în special locale și mai mult la doze medii/mari ca: candidoză orofaringiană, disfonie, tuse prin iritația căilor aeriene superioare. Utilizarea unui spacer reduce aceste efecte. Clătirea gurii după administrare previne apariția candidozei orale. ICS cu activare intrapulmonară (exemplu: ciclesonide și HFA beclometasone–pro drug) au mai rar asemena efecte.


Efectele sistemice sunt date de utilizarea îndelungată a dozelor mari de ICS și reprezentate de echimoze, supresie adrenală, scăderea densității minerale osoase, cataractă, riscul infecțios crește – pneumonii.


2. Bronhodilatatoarele cu acțiune prelungită produc bronhodilataţie prelungită (8-12 ore), reduc simptomele nocturne, scad necesarul de medicaţie de criză, ameliorează funcţia ventilatorie. LABA pot fi cu efect ce se instalează rapid ca Formoterol, 6µg/puf sau cu efect ce se instaleză lent ca Salmeterol, 25µg/puf. Nu se administrează în monoterapie, ci doar în asociere cu corticosteroizi. Această asociere este preferată atunci când nu se poate obţine controlul astmului doar cu o doză medie de ICS. Dezvoltarea preparatelor cu combinaţii fixe ICS + LABA permite un sinergism al efectelor celor două preparate, dar mai ales o mai bună complianţă a pacienţilor. Combinaţia budesonid-formoterol, datorită instalării rapide a efectului bronhodilatator al formoterolului, a permis utilizarea sa nu numai ca medicaţie de control, ci şi de criză, ducând la o altă abordare în managementul astmului: utilizarea aceluiaşi preparat şi în doză zilnică constantă şi în plus pentru tratarea simptomelor.


Efectele adverse sunt reduse la administrarea inhalatorie. Se poate semnala stimulare cardiacă, tremor al musculaturii scheletice, hipopotasemie.


Combinații de ICS plus LABA aprobate pentru stadiul 3-5 de tratament sunt:

  • Fluticasone propionate/Salmeterol 25/50, 125/50, 100/50, 250/50, 500/50 µg/puf.
  • Fluticasone propionate/ Formoterol 50/5 µg/puf.
  • Fluticasone furoate/ Vilanterol trifenoate 100/25, 200/25 µg/puf – utilizat o data pe zi.
  • Beclometasone / Formoterol 100/6, 200/6 µg/puf.
  • Budesonide /Formoterol 80/4,5, 160/4,5, 320/9 µg/puf.
  • Mometasone / Formoterol 100/5, 200/5 µg/puf.


Curent aprobat ca doze scazute inhalatorii de ICS/LABA pentru menținerea tratamentului astmului și ca medicație de criză sunt:

  • Beclometasone / Formoterol;
  • Budesonide /Formoterol.


3. Antagoniștii de leucotriene au un efect clinic benefic în toate nivelele de severitate ale astmului dar beneficiul e mai scăzut decât o doză mică de corticoid. Au efect bronhodilatator limitat, reduc simptomele, ameliorează funcţia ventilatorie, reduc inflamaţia bronşică şi frecvenţa exacerbărilor. În asociere cu ICS permit scăderea dozei acestora însă au eficacitate inferioară asocierii LABA la ICS. Exemplu - Montelukast comprimate de 4, 5 și 10mg.


4. Metilxantinele cu eliberare prelungită au rol bronhodilatator, antiinflamator modest. Metilxantinele cu eliberare prelungită trebuie utilizate în doze de 600-800 mg/zi, ca terapie de asociere la ICS sau ICS+LABA. Pragul de eficacitate este apropiat de cel toxic. Preparate disponibile: Teofilina retard în comprimate de 100, 250, 300, 350mg.


5. Cromonele ca cromoglicat de sodiu și nedocromil de sodiu la copil. Nedocromil de sodiu are un beneficiu în reducerea exacerbării însă efectul general asupra rezultatului final nu e superior placebo. O singură doză de cromoglicat de sodiu aau nedocromil de sodiu atenuează bronhospasmul indus de efort sau aer rece.


6. Corticosteroizii sistemici pot fi necesari pe termen scurt la unele cazuri de astm sever, necontrolat de medicaţia inhalatorie, în exacerbări. Efectul benefic principal se vede la 4 -6 h de la administrare. Pe termen lung, însă, efectele adverse devin semnificative. Se preferă preparatele orale celor injectabile, datorită efectului mineralocorticoid redus şi efectului biologic mai scurt, ce permite flexibilitatea dozajului. Corticoizii sistemici îşi păstrează valoarea în exacerbările astmului, când administrarea pe termen scurt (5 – 10 zile) este benefică. Se poate folosi Prednison în comprimate de 1 sau 5mg (de exemplu 40 – 50 mg /zi oferă un beneficiu clar la adulți și poate fi oprit abrupt fără să fie necesară scăderea dozei treptat) sau Metilprednisolon în comprimate de 32, 16, 4 si 1 mg și injectabil fiole de 250, 40, 20 mg sau Hemisuccinat de hidrocortizon fiole de 100 sau 25mg sau se poate folosi Dexametazonă în fiole de 8 mg.


7. Antiimunoglobulinele E (AntiIgE - Omalizumab) reprezintă o opțiune de tratament numai pentru pacienții mai mari de 6 ani și care au astm sever alergic, cu nivel ridicat seric de IgE necontrolat de doze mari de corticoid si LABA. Este o terapie scumpă și care necesită injecții subcutanate la 2-4 săptămîni și evaluare după fiecare doză, doză ajustată în funcție de greutatea pacientului și de nivelul seric de IgE.


8. Antiinterleukina 5 (IL-5) : IL-5 este o citokină necesară pentru maturizarea și supraviețuirea eozinofilelor. Terapia cu anticorpi țintă pentru IL-5 sau receptorul pentru IL-5 reprezintă o opțiune de tratament pentru pacienții cu astm sever eozinofilic necontrolat de doze mari de corticoid si LABA sau care necesita doze foarte mari pentru control. Trei terapii au fost aprobate până în prezent mepolizumab și reslizumab care sunt anticorpi monoclonali anti IL-5 și benralizumab care e anticorp monoclonal anti IL-5 α receptor. Mepolizumab se adresează pacienților peste 12 ani prin injecție subcutană lunară și reduce rata exacerbărilor la 50%. Reslizumab se adresează pacienților peste 18 ani prin perfuzie intravenoasă lunară și reduce rata exacerbărilor la 50%. Benralizumab se adresează pacienților peste 12 ani prin injecție subcutană pe săptămână, timp de 8 săptămani și reduce rata exacerbărilor la 35 - 50%. Toate acestea îmbunătățesc funcția pulmonară, reduc ecesarul de corticoid oral și de asemenea sunt scumpe.


9. Antiinterleukina 13 (IL-13). Lebrikizumab este un anticorp IgG4k umanizat care leagă IL-13 cu afinitate ridicată la un epitop care se suprapune puternic cu situsul de legare al IL-4Ra și inhibă activitatea acestuia. În studiile anterioare, tratamentul cu lebrikizumab a fost asociat în mod semnificativ și în mod substanțial cu scăderea periostinei serice, FENO și IgE seric și un număr modest de creștere a numărului de eozinofile din sângele periferic. În special, extinderea efectului farmacodinamic a fost mai mare la subiecții cu niveluri ridicate de periostină la momentul inițial. Cu toate acestea, lebrikizumab nu a prezentat în mod consecvent o reducere semnificativă a exacerbărilor astmului la pacienții cu un nivel ridicat al biomarkerului (periostină ≥50 ng/ml sau eozinofile sanguine ≥ 300 celule pe μL) în studiile de fază 3 replicate mai recente, conducând la întreruperea acestei terapii biologice în astm.

Patruzeci de săptămâni de tratament cu tralocinumab, un alt anticorp uman IgG4λ monoclonal vizând IL-13, a fost asociat numai cu o îmbunătățire modestă a FEV1 și cu o anumită scădere a utilizării β2-agoniste. În studiul fazei 2, tralocinumab nu a redus în mod semnificativ ratele de exacerbare a astmului la pacienții cu astm bronșic sever necontrolat.


10. Antiinterleukina 4 (IL-4). Dupilumab, un anticorp IgG4k monoclonal uman care vizează IL-4Ra și inhibă atât căile de semnalizare IL-4 și IL-13, creșterea funcției pulmonare și exacerbările severe la pacienții cu astm persistent necontrolat, indiferent de numărul de eozinofile inițiale este aprobat de FDA pentru dermatita atopică și un studiu de dovadă a conceptului în polipoză nazală a fost clar pozitiv. Urmand și aplicarea acestuia în astmul bronșic. Rezultatele implică un beneficiu suplimentar pentru tratamentul cu dupilumab la pacienții cu astm bronșic și co-morbidități cum ar fi dermatita atopică de exemplu, la pacienții mai tineri, sau la polipoză nazală (de exemplu la astmații cu debut tardiv).


11. Imunoterapia specifică alergenului reprezintă un alt tratament care, în cele din urmă, afectează reactivitatea IgE și poate induce remiterea bolii la pacienții cu rinită alergică și astm, în special la polen. Acest efect apare probabil prin promovarea răspunsurilor de reglementare care implică celulele T și anticorpii care blochează IgG, care blochează mecanismele efectoare determinate de IgE.


12. Medicația antihistaminică utilizată în trecut în ajutorul tratamentului astmului usor spre moderat alergic nu-și mai găsește astăzi locul în opțiunile de tratament ale astmului.


13. Doze mici de metotrexat au arătat un mic beneficiu terapeutic generalizat însă efectele adverse sunt importante.


14. Ciclosporina și aurul au arătat mici efecte benefici în anumite categorii de pacienți.


15. Macrolidele în utilizare pe termen lung în astm rămân încă în studiu, în special în managementul astmului neutrofilic.

II. Medicația de criză:

1. β2 -agoniști cu actiune rapida (SABA sau BADSA) reprezintă medicaţia de elecţie pentru cuparea bronhospasmului din criza de astm si pentru prevenţia astmului indus de efort. Se folosesc de cele mai multe ori pe cale inhalatorie. Ei include salbutamol, terbutaline, levalbuterol, reproterol, și pirbuterol. Formoterol, un LABA, a fost aprobat datorită intrării în acșiune extrem de rapide. Trebuie folosiţi numai la nevoie şi în doza cea mai mică necesară. Creşterea necesarului de SABA semnalează lipsa de control a astmului şi necesitatea reevaluării schemei de medicaţie de control. Preparatele injectabile intravenos/subcutanat (salbutamol, terbutalină) se pot dovedi utile în tratamentul exacerbărilor severe ale astmului la camera de gardă. Preparatele orale pot fi utile puţinilor pacienţi incapabili de a-şi administra tratamentul inhalator, dar cu o frecvenţă mult mai mare a efectelor adverse.

Salbutamol are 100µg/puf și Fenoterol, 200µg/puf, combinaţia Fenoterol/Ipratropium 50/20 µg/puf.


2. Anticolinergicele cu dutată scurtă de acțiune includ ipratropium bromide și oxitropium bromide. Aceste antimuscarinice reduc exacerbările cu spitalizare și îmbunătățesc funcția pulmonară.

III. Medicație utilă în astm:

1. Antimuscarinicele cu durată lungă de acțiune, tiotropium, a fost studiat ca terapie în astmul necontrolat therapeutic ca adjuvant. Acesta îmbunătățește funcția pulmonară însă nu simptomatologia, scade cu 21% riscul de o exacerbare severă și cu 31% riscul de înrăutățire a astmului.


2. Metilxantinele: Teofilina e un bronhodilatator slab și are proprietăși antiinflamatorii modeste. Se poate adăuga în tratamentul pacienților cu astm necontrolat de 2 sau 3 ori pe zi. În terapia pe termen scurt adăugarea aminofilinei intravenos în criza de astm nu a adus un beneficiu suplimentar pe bronhodilatație față de SABA.


3. β agoniștii orali cu termen scurt de acțiune sunt folosiți la pacienții incapabili de inhalarea terapiei însă crește posibilitatea efectelor adverse. β agoniștii orali cu termen lung de acțiune sunt folosiți în rare cazuri când e necesară o bronhodilatație adițională.


4. Vitamina D nu a fost asociată cu un control mai bun al astmului sau cu reducerea exacerbărilor.

Evoluție și prognostic

Eșecul controlului simptomelor la pacientul astmatic este de cele mai multe ori un semnal pentru noncomplianța la tratament și pentru un prognostic nefast. De cele mai multe ori pacientul astmatic își subdozează tratamentul de fond, aceasta fiind cauza principală pentru absența controlului bolii. Posibili factori pentru nonaderența la tratament sunt fie datorați medicației ca dificultăți în tehnica de inhalare, complianța redusă în cazul unor comorbidități ce necesită medicație multiplă zilnică, teama de efecte secundare, costul medicației, acces dificil la medic sau farmacii sau fie sunt factori non-medicamentoși ca neînțelegeri sau lacune în educația pacientului astmatic, prejudecăți și temeri explicate incomplet sau impropriu, angoasă sau revoltă pentru necesitatea tratamentului continuu, subestimarea severității bolii, deficite culturale, stigmatizarea de către societate, unele convingeri religioase sau așteptări neadecvate, controale medicale sporadice, refuzul de a accepta statutul de boală.


Majoritatea pacienților care suferă de astm au un control bun sau foarte bun al bolii și sunt capabili să ducă o viață normală, punctată doar de necesitatea de a lua cantități mici de medicamente regulate și de exacerbări ocazionale. Un subgrup mic de aproximativ 10% dintre aceștia au simptome și exacerbări persistente, în ciuda tratamentului adecvat la dozele cele mai mari. Impactul acestui astm „greu de controlat” este adesea semnificativ și mulți dintre acești pacienți se luptă acasă și la locul de muncă și sunt predispuși la efectele secundare adverse ale tratamentului, în special cele asociate cu corticosteroizi orali la doze mari. Astmatici care prezintă o preocupare deosebită sunt cei care fumează sau sunt expuși la fumatul pasiv, ceea ce poate duce frecvent la agravarea astmului și au un prognostic nefast.

Astmul sever acut

Exacerbările astmului reprezintă temeri ale pacienților și pot amenința viața acestora. Unul dintre principalele obiective ale terapiei de control este prevenirea exacerbărilor. Din acest punct de vedere, corticosteroizii inhalatori și dispozitivele inhalatorii cu combinație fixă de medicamente sunt foarte eficiente.

Manifestări clinice:

Pacienții sunt conștienți de accentuarea senzației de constricție toracică, wheezing și dispnee care deseori nu sunt sau sunt prea puțin ameliorate de medicația inhalatorie uzuală. În exacerbările severe, pacienții pot rămâne fără aer, astfel încât sunt incapabili să spună propoziții complete sau pot deveni cianotici. Examinarea indică frecvent o creștere a ventilației (tahipnee), hiperinflație și tahicardie. Poate fi întâlnit și pulsul paradoxal (puls cu amplitudine scăzută semnificativ în inspir), dar utilitatea clinică a acestuia este redusă. Exacerbările se asociază cu o scădere semnificativă a valorilor spirometrice și a FEV. Gazometria arterială indică hipoxemie cu hipocapnie (PCO2 este de obicei scăzută din cauza hiperventilației). PCO2 normală sau crescută sugerează insuficiență respiratorie iminentă și necesită monitorizare și tratament imediate. Radiografia toracică poate evidenția o pneumonie sau un pneumotorax.

Tratament:

Se administrează oxigen în concentrație crescută pe canulă nazală/mască facială pentru a asigura o saturație a oxigenului mai mare de 90%. Pilonii tratamentului sunt dozele crescute de BADSA (SABA) administrate fie prin nebulizator, fie prin inhalator cu doze fixe, cu spacer. În caz de boală foarte severă, cu insuficiență respiratorie iminentă, se pot administra beta2-agoniști intravenos. Se poate adăuga un anticolinergic inhalator dacă nu există un răspuns satisfăcător doar la beta2-agoniști, deoarece are efecte aditive. La pacienții refractari la terapia inhalatorie, o perfuzie lentă de aminofilină poate fi eficientă, dar este important să se monitorizeze nivelurile sangvine, mai ales la pacienții tratați cu teofilină orală. Sulfatul de magneziu administrat intravenos sau prin nebulizator este eficient în asociere cu beta2-agoniști, fiind relativ bine tolerat, dar nu se recomandă în mod curent. Intubația profilactică poate fi indicată în cazul insuficienței respiratorii iminente, când PCO2 este normală sau crescută. În caz de insuficiență respiratorie este necesară intubarea și ventilația mecanică. Acești pacienți pot beneficia de anestezic, precum halotanul, dacă nu răspund la bronhodilatatoare convenționale. Sedativele nu se administrează niciodată, deoarece deprimă centrii respiratori (responsabili de ventilație). Antibioticele sunt recomandate doar atunci când există semne de pneumonie.

Astmul refractar

Deși la cei mai mulți pacienți astmul este ușor de controlat cu medicația potrivită, o mică proporție de pacienți (5% din astmatici) au probleme în controlul acestei boli, în ciuda terapiei inhalatorii maximale. O parte din aceștia vor necesita tratament de întreținere cu corticosteroizi orali (CSO). În managementul acestor pacienți, este important de investigat și corectat orice mecanism care poate agrava astmul. Există două tipare principale ale astmului dificil:

  • unii pacienți au simptome persistente și funcție pulmonară redusă, în ciuda terapiei specifice,
  • în timp ce alții au funcție pulmonară normală sau aproape normală, dar cu exacerbări intermitente, severe, amenințătoare de viață.

Mecanisme:

Cel mai frecvent motiv pentru un control slab al astmului este necomplianța la medicație, în special la corticoterapie inhalatorie (CSI). Complianța la CSI poate fi scăzută din cauză că pacientul nu simte beneficiul clinic imediat sau poate fi preocupat de efectele secundare. Complianța la CSI este dificil de monitorizat, neexistând dozări plasmatice realizabile. Complianța poate fi îmbunătățită prin administrarea CSI în combinație cu BADLA (LABA), care ameliorează simptomele. Complianța la CSO poate fi măsurată prin supresia cortizolului plasmatic și a concentrației așteptate de prednison/prednisolon în plasmă. Există mai mulți factori care pot face astmul dificil de controlat, incluzând expunerea la niveluri crescute de alergeni sau agenți ocupaționali neidentificați în mediul înconjurător. Rinosinuzita severă poate face astmul mai dificil de controlat, iar bolile căilor respiratorii superioare trebuie tratate riguros. Refluxul gastroesofagian este obișnuit la astmatici din cauza terapiei bronhodilatatoare, dar există puține dovezi că este un factor semnificativ al agravării astmului și tratamentul refluxului nu este, de obicei, eficient în ameliorarea simptomelor astmului. Anumiți pacienți pot avea infecție cronică cu Mycoplasma pneumoniae sau Chlamydophila pneumoniae și să beneficieze de tratament cu antibiotice macrolide. Medicamentele, precum blocantele beta-adrenergice, aspirina și alți inhibitori de ciclooxigenază (cox), pot agrava astmul. Anumite femei dezvoltă premenstrual o agravare severă a astmului, care nu răspunde la corticoterapie și necesită tratament cu progesteron și factori eliberatori de gonadotropină. Puține boli sistemice fac astmul mai dificil de controlat, dar hipo- și hipertiroidismul pot accentua simptomatologia astmului și trebuie investigate dacă sunt suspectate. Se cunosc relativ puține despre patologia astmului refractar, studiile bioptice fiind mai dificile la acești pacienți. Anumiți pacienți prezintă un tipar eozinofilic tipic de inflamație, în timp ce alții au un tipar predominant neutrofilic. Se poate întâlni o creștere a celulelor TH1 și a limfocitelor CD8 comparativ cu astmul ușor și exprimarea crescută a TNF-alfa. Modificări structurale ale căilor aeriene, precum fibroza, angiogeneza și hipertrofia mușchilor netezi ai căilor respiratorii, sunt mai frecvent întâlnite la acești pacienți.

Diagnostic diferențial:

Anumiți pacienți care aparent au astm dificil de controlat prezintă disfuncția corzilor vocale, determinând wheezing sau stridor. Acest simptom este considerat a fi un sindrom de conversie isterică a căutării atenției și poate conduce la creșterea dozelor de tratament al astmului, la anumiți pacienți care iau doze mari de corticosteroizi orali. Poate fi recunoscut prin discrepanța caracteristică dintre testele de expirație forțată, cum ar fi VEMS și FEV, și rezistența relativ normală a căilor aeriene. Inspecția directă prin laringoscopie poate confirma adducția corzilor vocale în momentul simptomelor. Această afecțiune este de obicei dificil de gestionat, dar este important ca pacienților să le fie oprită terapia cu CSO sau CSI. Terapia prin vorbire este benefică. Anumiți pacienți cu BPOC pot fi diagnosticați ca astmatici și pot prezenta răspuns slab caracteristic la corticosteroizi și bronhodilatatoare, dar această situație este complicată de faptul că anumiți pacienți cu BPOC au și astm concomitent (ACO-Asthma Copd Overlap sau sindrom overlap).

Astmul rezistent la corticosteroizi:

Puțini pacienți cu astm prezintă răspuns slab la terapia cu corticosteroizi și pot avea variate anomalii moleculare care deteriorează acțiunea antiinflamatorie a corticoterapiei. Rezistența completă la corticosteroizi este extrem de neobișnuită și afectează mai puțin de un pacient dintr-o mie. Este definită prin eșecul răspunsului la doze mari de prednison/prednisolon (40 mg o dată pe zi, timp de 2 săptămâni), ideal cu două săptămâni de start cu placebo potrivit. Mai întâlnită este reducerea sensibilității la corticosteroizi, unde controlul astmului necesită CSO (astm dependent de corticosteroizi). La toți pacienții cu sensibilitate scăzută la corticosteroizi, există o reducere a răspunsului monocitelor circulante și limfocitelor la efectele antiinflamatoare ale corticosteroizilor in vitro și reducerea albirii pielii ca răspuns la corticosteroizii topici. Au fost descrise mai multe mecanisme, inclusiv un exces de factor de transcripție AP-1, o creștere a formei combinate alternativ a receptorului glucocorticoid (GR) -beta, un tipar anormal al acetilării histonei ca răspuns la corticosteroizi, un defect în producerea IL-10 și reducerea activității histon-dezacetilazei (ca în BPOC). Aceste observații sugerează că este probabil ca în rezistența la corticosteroizi să fie implicate mecanisme eterogene, posibil determinate genetic.

Astmul dificil:

Unii pacienți prezintă variații haotice ale funcției pulmonare, în ciuda administrării terapiei adecvate. Unii prezintă un tipar persistent de variabilitate și pot necesita corticosteroizi orali sau, uneori, perfuzii continue cu beta2-agoniști (astmul dificil de tip 1), în timp ce alții au în general funcție pulmonară normală sau aproape normală, dar reduceri precipitate, imprevizibile ale funcției pulmonare care pot determina decesul (astm dificil de tip 2). Acești ultimi pacienți sunt dificil de gestionat, ei nu răspund bine la corticosteroizi și agravarea astmului nu răspunde bine la bronhodilatatoare inhalatorii. Cea mai eficientă terapie este epinefrina subcutanată, care sugerează că agravarea este probabil o reacție anafilactică localizată la nivelul căilor respiratorii, cu edem. La unii din acești pacienți pot exista alergii la anumite alimente. Aceștia trebuie învățați să-și autoadministreze epinefrină și trebuie să poarte un semn corespunzător de atenționare medicală.

Tratament:

Astmul refractar este, prin definiție, dificil de controlat. Este important să se verifice complianța și folosirea corectă a dispozitivelor inhalatoare și să se identifice și să se elimine factorii declanșatori subiacenți. Doze mici de teofilină pot fi utile la anumite cazuri și întreruperea administrării teofilinei s-a dovedit a agrava starea mai multor pacienți. Cei mai mulți dintre acești pacienți vor necesita tratament de întreținere cu corticosteroizi orali și doza minimă cu care se obține un control satisfăcător trebuie determinată prin titrarea atentă a dozei. Terapia de evitare a steroizilor este rar eficientă. La anumiți pacienți cu astm alergic, omalizumabul este eficient, în special când sunt exacerbări frecvente. Terapia anti-TNF nu este eficientă în astmul sever și nu trebuie utilizată. Puțini pacienți pot beneficia de perfuzie cu beta2-agoniști. Pentru acești pacienți, care consumă în prezent o cantitate disproporționată de resurse de îngrijire medicală sunt necesare terapii noi.

Astmul bronșic - Considerații speciale

Deși astmul este, de obicei, ușor de gestionat, există anumite situații care pot necesita investigații suplimentare și terapii diferite.

A. Astmul sensibil la aspirină:

O mică proporție, de aproximativ 1-5%, din pacienții astmatici prezintă agravări la aspirină și alți inhibitori COX, deși aceasta este mult mai des observată în cazurile severe și la pacienții cu internări frecvente în spital. Astmul sensibil la aspirină este un subtip bine definit de astm care este, de obicei, precedat de rinită perenă și polipi nazali la pacienți nonatopici cu debut tardiv al bolii. Aspirina, chiar și în doze mici, provoacă în mod caracteristic rinoree, iritație conjunctivală, eritem facial și wheezing. Există o predispoziție genetică pentru creșterea producerii de cisteinil-leucotriene cu polimorfism funcțional al cis-leucotriena C sintetazei. Astmul este declanșat de inhibitori de COX, dar este persistent și în absența acestora. Trebuie evitați toți inhibitorii neselectivi de COX, dar inhibitorii selectivi de COX2 sunt siguri de utilizat când este necesar un analgezic antiinflamator. Astmul sensibil la aspirină răspunde la terapia obișnuită cu corticosteroizi inhalatori (ICS). Deși antileucotrienele trebuie să fie eficiente la acești pacienți, ele nu sunt mai eficiente decât în astmul alergic. Ocazional, este necesară desensibilizarea la aspirină, dar aceasta trebuie realizată numai în centre specializate.

B. Astmul la vârstnici:

Astmul poate debuta la orice vârstă, inclusiv la vârstnici. Principiile managementului cazurilor sunt aceleași ca la toți ceilalți astmatici, dar efectele adverse ale terapiei pot constitui o problemă, inclusiv tremorul muscular la beta2-agoniști și efectele adverse sistemice ale ICS. Comorbiditățile sunt mai frecvente la această grupă de vârstă și trebuie luată în considerare interacțiunea cu medicamente ca beta2-blocante, inhibitorii de COX și agenții care pot afecta metabolismul teofilinei. BPOC este mai probabil la pacienții în vârstă și poate coexista cu astmul. Administrarea de probă a corticosteroizilor orali (OCS) poate fi foarte utilă în documentarea sensibilității la steroizi în astm.

C. Sarcina:

La aproximativ o treime din pacientele astmatice care sunt gravide, starea li se ameliorează în cursul sarcinii, la o treime li se deteriorează și la altă treime rămâne neschimbată. Este important să se mențină un control bun al astmului, deoarece controlul slab poate avea efecte adverse asupra dezvoltării fetale. Medicamentele utilizate pe parcursul multor ani în tratamentul astmului au demonstrat că sunt sigure și fără potențial teratogen. Aceste medicamente includ beta2-agoniști cu acțiune scurtă, ICS și teofilina. Există mai puține informații despre siguranța noilor clase de medicamente, cum ar fi LABA, antileucotrienele și anti-IgE. Dacă sunt necesari OCS, este mai bine să se folosească prednison mai degrabă decât prednisolon, care nu poate fi convertit în prednisolon activ de ficatul fetal, astfel protejând fetusul de efectele sistemice ale corticosteroizilor. Nu sunt contraindicații ale alăptării la sân la pacientele care utilizează aceste medicamente.

D. Fumatul țigărilor:

Aproximativ 20% din astmatici fumează, ceea ce poate influența în mod negativ astmul în mai multe feluri. Astmaticii fumători au o boală mai severă, internări în spital mai frecvente, o deteriorare mai rapidă a funcției pulmonare și un risc mai ridicat de deces față de astmaticii nefumători. Există dovezi că fumatul interferează cu acțiunile antiinflamatoare ale corticosteroizilor, necesitând doze mai mari pentru controlul astmului. Încetarea fumatului îmbunătățește funcția pulmonară și reduce rezistența la steroizi și de aceea trebuie folosite strategii puternice de renunțare la fumat. Anumiți pacienți raportează o înrăutățire temporară a astmului imediat după stoparea fumatului, fapt ce poate fi cauzat de pierderea efectului bronhodilatator al NO din fumul de țigară.

E. Intervenții chirurgicale:

Dacă astmul este bine controlat, nu există contraindicații ale anesteziei generale și intubării. Pacienții care sunt tratați cu OCS vor avea supresie suprarenaliană și trebuie tratați cu doze crescute de OCS imediat după intervenție. Pacienților cu VEMS mai mic de 80% din nivelul lor normal trebuie să li se administreze un impuls de OCS înainte de intervenție. Dozele mari de întreținere de corticosteroizi pot fi o contraindicație a intervenției chirurgicale, din cauza riscului crescut de infecție și întârziere a vindecării plăgii.

F. Aspergiloza bronhopulmonară:

Aspergiloza bronhopulmonară (ABP) este neobișnuită și rezultă din reacția alergică pulmonară la spori inhalați de Aspergillus fumigatus și, ocazional, alte specii Aspergillus. Un test cutanat alergologic la A. fumigatus este întotdeauna pozitiv, în timp ce nivelul de precipitine serice Aspergillus este mic sau nedetectabil. Caracteristic, există infiltrate eozinofilice efemere în plămâni, în special la nivelul lobilor superiori. Căile respiratorii se blochează cu dopuri mucoase bogate în eozinofile și pacienții pot expectora dopuri maronii și pot avea hemoptizie. ABP poate determina bronșiectazie, afectând îndeosebi căile respiratorii centrale, dacă nu este suprimată de corticosteroizi. Astmul este controlat în mod obișnuit de ICS, dar este necesar să se administreze o cură de OCS, dacă există vreun semn de agravare sau opacități pulmonare. Tratamentul cu antifungicul oral itraconazol este benefic pentru prevenirea exacerbărilor.

Astmul bronșic - Direcții viitoare

Cercetarea a identificat factori de risc precoce, de mediu, genetici și imuni pentru dezvoltarea astmului care acționează concret și poate secvențial, la punctele critice de dezvoltare, pentru a determina riscul unui individ de a dezvolta boala. Cu toate acestea, rămâne incert cum să prevenim apariția astmului, recunoscând în același timp că prevenția primară a astmului este un obiectiv important. În mod ideal, prevenirea sau, probabil, încurajarea expunerilor specifice de mediu la momente critice în căile de dezvoltare ne-ar permite să prevenim apariția astmului. Astfel direcții viitoare se fac în originea și prevenția primară a astmului, fenotipuri și endotipuri, modificarea bolii, în diagnosticul precoce, în terapie – în special terapia imunologică cu strategii personalizate de control al astmului și management și în cercetarea de implementare cu ajutorul permanent al pacientului – acesta beneficiind de strategiile de control al astmului, iar modelele de management ar trebui să abordeze nevoile și comportamentele pacienților de toate vârstele (solicitând feedback permanent al pacientului pentru a face acest lucru), cu diferite medii sociale, economice și culturale într-o varietate de setări de asistență medicală.

Data actualizare: 06-06-2019 | creare: 06-06-2019 | Vizite: 322
Bibliografie
-Michael A. Grippi, Jack A. Elias, Robert M. Kotloff, Allan I. Pack, Robert M. Senior, Jay A. Fishman, Fishman’s Pulmonary Diseases and Disorders, Fifth Edition, pag. 673-737
-V. Courtney Broaddus, Robert J. Mason, Joel D. Ernst, Talmadge E. King, Jr., Stephen C. Lazarus, John F. Murray, Jay A. Nadel, Arthur S. Slutsky, Michael B. Gotway, Murray & Nadel’s Textbook of Respiratory Medicine, Sixth Edition, pag. 713-751, 786-807
-Joseph Loscalzo, Harrison Pneumologie și Terapie Intensivă, ediția a II-a, pag. 66-84
-Dan L. Longo, Anthony S. Fauci, Dennis L. Kasper, Stephen L. Hauser, J. Larry Jameson, Joseph Loscalzo, Harrison Manual de Medicină, ediția a 18-a, pag. 907-911
-Mark H. Beers, Robert S. Porter, Thomas V. Jones, Justin L. Kaplan, Michael Berkwits, Manualul Merck de Diagnostic și Tratament, ediția a XVIII-a, pag. 381-398
-Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Jon C. Aster, Robbins Patologie: Bazele morfologice și fiziopatologice ale bolilor, ediția a 9-a, pag. 468-470
-John B. West, Andrew M. Luks, West's Pulmonary Pathophysiology The Essentials, Ninth Edition, pag. 82-91
-Peter J. Barnes, Jeffery M. Drazen, Stephen I. Rennard, Neil C. Thomson, Asthma and Copd Basic Mechanisms and Clinical Management
-Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2018, https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2018/04/wms-GINA-2018-report-tracked_v1.3.pdf
-Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2018. Online Appendix, https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2018/03/WMS-FINAL-GINA-2018-Appendix_v1.3.pdf
-Inspiro. Societatea Română de Pneumologie, http://program-inspiro.ro/ . http://www.invingeastmul.ro/
-The Global Asthma Report, 2018, http://www.globalasthmareport.org/Global%20Asthma%20Report%202018.pdf
-Ghid Actualizat pentru Managementul Astmului. Ghidul Societății Române de Pneumologie, 2008, https://www.srp.ro/ghiduri/Ghid%20actualizat%20pentru%20managementul%20astmului%20-%202008.pdf
-Shrine N, Soler-Artigas M, Portelli M et al. A Genome Wide Association Study of Moderate-Severe Asthma in subjects from the United Kingdom. European Respiratory Journal 2017; 50: PA1815.
-Pei-Chia Lo, Yueh-Ting Tsai, Shun-Ku Lin et al. Risk of asthma exacerbation associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs in childhood asthma. Medicine (Baltimore) 2016; 95(41): e5109.
-Farne HA, Wilson A, Powell C et al. Anti-IL5 therapies for asthma. Cochrane Database Syst Rev 2017; 9: CD010834.
-Nelson HS. Prospects for antihistamines in the treatment of asthma. J Allergy Clin Immunol 2003; 112(4): S96-100.
-Asthma control test, www.asthmacontrol.com
-Godar M, Blanchetot C, de Haard H et al. Personalized medicine with biologics for severe type 2 asthma: current status and future prospects. MAbs 2018; 10(1): 34-45.
-Dunn RM, Wechsler ME. Anti-interleukin therapy in asthma. Clin Pharmacol Ther 2015; 97(1): 55-65.
-Froidure A, Mouthuy J, Durham SR et al. Asthma phenotypes and IgE responses. European Respiratory Journal 2016; 47: 304-319.
-Ghid de buzunar pentru cadrele medico-sanitare, 2017, https://www.srp.ro/ghiduri/GINA%202017%20pocket%20guide-%20romana.pdf
-Levy BD, Noel PJ, Freemer MM et al. Future Research Directions in Asthma. An NHLBI Working Group Report. Am J Respir Crit Care Med 2015; 192(11): 1366–1372.

Din Biblioteca medicală vă mai recomandăm:
Forumul ROmedic - întrebări și răspunsuri medicale:
Pe forum găsiți peste 500.000 de întrebări și răspunsuri despre boli sau alte subiecte medicale. Aveți o întrebare? Primiți răspunsuri gratuite de la medici.
  intră pe forum
Accept cookies Informare Cookies Site-ul ROmedic.ro foloseşte cookies pentru a îmbunătăţi experienţa navigării, a obține date privind traficul și performanța site-ului și a livra publicitate mai eficient.
Găsiți informații detaliate în Politica cookies și puteți gestiona consimțământul dvs din Setări cookies.